老师小扫货水能么多叫出来,英语老师的兔子又大又好吃,太粗大深好疼快拔出去的缓解方法

隨著海外科學家歸國，一批追求創新的Biotech如雨后春筍般涌出，這樣的“鯰魚效應”刺激著傳統藥企的發展，他們在熱門賽道上備受壓力，很難匹敵這些生猛的生物新貴。所以，一些傳統藥企將部分精力去覆蓋一些冷門的創新靶點，甚至是全球首個的靶點，以避開擁擠的競爭，這些創新被掩蓋在水面之下，稱之為“隱匿的創新”。

一起臨床研究失敗案例，將國內傳統藥企“藏在冰下”的創新暴露了出來。

3月8日，AnaptysBio宣布，抗IL-36R單抗imsidolimab用于治療中至重度掌跖膿皰病(PPP)的II期臨床研究(POPLAR)的頂線數據未達到主要終點。

該公司表示尚無繼續開展針對PPP研究的下一步計劃，但是將會繼續開發imsidolimab用于其他5個免疫皮膚適應證，包括泛發性膿皰性銀屑病（GPP）、EGFR介導的皮膚毒性、魚鱗病、化膿性汗腺炎和痤瘡。治療GPP的III期臨床試驗預計將于2021年年中在與FDA達成一致協議后啟動。

AnaptysBio于2005年11月在圣地亞哥成立，致力于開發先入級抗體產品。GSK還從該公司引進并合作開發包括dostarlimab（于近日在歐盟獲批用于治療復發或晚期子宮內膜癌）在內的幾種藥物（包括IL-33等）。

IL-36R是免疫系統內的一種信號通路，IL-36通路的定制靶向是皮膚病學研究中最激動人心的新領域之一，可在包括GPP在內的許多炎癥性疾病中發揮作用。勃林格殷格翰是最早將此抗體用于皮膚病領域的公司之一，旗下在研免疫新藥IL-36R單抗Spesolimab為GPP同類治療中的首個。目前，其全球關鍵性II期臨床試驗已經啟動，且在復旦大學附屬華山醫院皮膚科成功入組了中國首位患者。

根據clinicaltrials.gov官網，已經進入臨床試驗的IL-36相關記錄僅有3條，2條來自AnaptysBio，1條來自勃林格殷格翰。

在這樣一個“稀有”靶點中，出現了一家中國企業在研發狀態。這家企業為華奧泰生物，于2013年9月成立，這是華海藥業的全資子公司。該公司總經理朱向陽是國家高級別特聘專家，擁有16年生物制藥研發和工藝開發方面的專家，主要負責華海制藥的全球生物制藥研發。加入華海制藥之前，曾長期在勃林格殷格翰的不同領域和地點工作，領導和參與了30多個單抗或雙靶點抗體項目的研究。他還是單抗rasankizumab的發明人和項目負責人，risankizumab是一種白介素IL-23拮抗劑，2019年4月獲FDA批準用于治療成人中度至重度斑塊狀牛皮癬。

不過，在華海藥業的管線中尚未披露該靶點數據，或還在臨床前研究階段。“ 真正的first in class，五年之內一定會有，我們都對中國的基礎研究了解太少。其實基礎科研發展的速度比制藥工業界快得多，有一些頭部科學家正在研究那種全球都沒有的靶點。 ”一位同時擁有新藥研發、學術及投資的業內專家對E藥經理人說道。

隨著海外科學家歸國，一批追求創新的Biotech如雨后春筍般涌出，這樣的“鯰魚效應”刺激著傳統藥企的發展，他們在熱門賽道上備受壓力，很難匹敵這些生猛的生物新貴。所以，一些傳統藥企將部分精力去覆蓋一些冷門的創新靶點，以避開擁擠的競爭，這些創新被掩蓋在水面之下，稱之為“隱匿的創新”。

01 突破全球首個，石藥悄然走向更前沿

這樣做的不止華海，還有石藥。

組建于1997年的石藥集團，最初被打上了“原料藥供應商”的標簽，然而經過多年轉型，已經與恒瑞、豪森齊列為國內Bigpharma三巨頭，在港股也是千億市值。其官網顯示，抗腫瘤領域主要候選藥品有9種，其中有自Verastem引進的first-in-class藥物Duvelisib，也有化學1類新藥SKLB1028膠囊。

但值得關注的是，還有一款沒有在官網公開的產品——ALMB-0168。ALMB-0168誕生于石藥集團的美國子公司Alamab Therapeutics。該公司由石藥集團于2017年在美國成立，致力于開發首類抗體藥物。

Alamab由王慶喜博士帶隊，在加入石藥之前，王博士在默沙東工作了20多年，擔任高級職位，包括藥品研發總監和業務發展與運營董事總經理。其科學顧問委員會聯系主席 Daniel D. Von Hoff博士極擅長在臨床和實驗室開發新的抗癌藥。資料顯示，Von Hoff博士和他的同事們參與了許多FDA批準的常規藥物的早期開發階段，包括紫杉醇、多西他賽、吉西他濱、伊立替康、卡培他濱、拉帕替尼等十幾種抗癌藥。另一位聯系主席姜欣博士是德克薩斯大學健康科學中心生物化學和結構生物學教授，常年獲得美國國立衛生研究院、國防部的研究資金支持，主要研究方向為晶狀體、骨癌、骨轉移中基于連接蛋白的間隙連接和半通道。

其主要產品ALMB-0168是首個針對新靶點半通道膜蛋白連接蛋白43（Cx43）的人源化單克隆抗體激動劑，由Alamab獨立研發，是一款first-in-class產品，用于治療骨肉瘤、骨轉移瘤。其同靶點產品ALMB-0166，則是一款抑制劑抗體，用于治療急性脊髓損傷，缺血性中風及其它多種臨床急需的神經性疾病。

Cx43與許多生物過程和疾病有關，如肌肉收縮、鈣質吸收、骨骼塑造、炎癥和癌癥等。據了解，Cx43的轉化研究主要是由德克薩斯大學健康科學中心姜欣博士等人完成，該抗體專利由德克薩斯大學擁有。據悉， ALMB-0168、ALMB-0166是從德克薩斯大學健康科學中心的研究基礎上轉化的。該公司官網顯示，2017年6月23日，Alamab以450萬美元的預付款，以及后續達到一定銷售目標后將支付高達1.14億美元的專利使用費，從前述中心拿下前述兩款藥物的授權。

骨肉瘤是一種起源于間葉組織的惡性腫瘤，好發于年輕人，超過75%的患者發病年齡小于25歲。腫瘤惡性程度高，多數患者在一年內出現肺轉移，預后較差。骨肉瘤發病率約為百萬分之三，美國每年確診大概400-1000個新病例。

2019年， ALMB-0168獲得了美國FDA頒發的孤兒藥資格認定，目前該藥已獲準在澳大利亞進行一項相關的多中心I期臨床試驗。除了上述兩款基于Cx43的產品外，Alamab的管線上還有ALMB-0170和幾款聯合治療產品。

數據來源：Alamab Therapeutics官網

02 在隱匿中誕生與出售的創新產物

海思科的一起出售亦將其“隱匿”于海外的創新暴露出來。

3月9日，海思科發布公告，宣布出售其海外控股子公司暨在研項目產品TYK2，本次交易有望獲得最高合計1.8 億美元轉讓款。

公告顯示，海思科控股三級子公司 FronThera International Group Limited（以下簡稱 “FT 集團”）擬將其全資子公司 FronThera U.S. Holdings Inc.（以下簡稱 “FT 控股”）的全部股權轉讓給美國公司 FL2021-001, Inc.。

由此，FT 控股及其全資子公司 FT醫藥除仍擁有在研項目 TYK2 產品外，所有非TYK2 產品的在研項目所屬專利和權益等將轉給海思科。也就是說，FL2021-001通過獲得FT 控股全部股權進而獲得了TYK2 產品。

比起JAK賽道的火爆，TYK2作為JAK的家族成員之一，并不為人津津樂道。TYK2是一種介導免疫信號的非受體酪氨酸激酶，主要介導IL-23、IL-12和I型干擾素驅動的信號通路。在銀屑病、紅斑狼瘡和炎癥性腸炎等免疫相關疾病中均有成藥可能性。

目前全球尚未有TYK2抑制劑獲批上市，但百時美施貴寶、輝瑞、諾誠健華等公司早已布局。其中，同類在研化合物中進展最快的是百時美施貴寶的新型抗炎藥TYK2抑制劑BMS-986165，已進展至III期臨床試驗。輝瑞的JAK1/ TYK2抑制劑PF-06700841已進展至II期臨床試驗，用于治療治療中重度斑禿。

國內也有公司在開發該類型藥物，其中諾誠健華的ICP-332新藥研究（IND）申請在今年2月26日已獲受理。而海思科的TYK2產品立項于2018年，在研產品主要包括FTP-637等化合物，截至目前，FTP-637除在澳洲進行了部分I期臨床試驗外，尚未開展其他臨床試驗。

有意思的是，在海思科官網展示出來的重點研發產品中并沒有TYK2產品和FTP-637的身影。避開熱門靶點，通過子公司在海外自主研發，最終以最高1.8億美元的價格在海外完成轉讓。海思科以這種“隱匿”創新產品的模式在悄無聲息中完成了誕生與出售。

本文來源：E藥經理人作者：Jessie Crystal
免責聲明：該文章版權歸原作者所有，僅代表作者觀點，轉載目的在于傳遞更多信息，并不代表“醫藥行”認同其觀點和對其真實性負責。如涉及作品內容、版權和其他問題，請在30日內與我們聯系