輝瑞開始從 ADC領域“撤退”了？

3月18日，輝瑞與美國生物技術公司Pyxis Oncology（以下簡稱“Pyxis”）共同宣布，雙方已針對兩款ADC ( antibody-drug conjugate，抗體偶聯藥物)候選產品達成全球許可協議，但具體交易金額未透露。

 

根據許可協議，輝瑞將為Pyxis提供兩種創新ADC候選藥物PYX-201和PYX-203的全球范圍內許可權、開發及商業化權利。同時，輝瑞還將為Pyxis提供其ADC技術平臺的許可，包括各種有效載荷類別、鏈接器技術和針對特定ADC的綴合技術，以用于將來開發其他ADC藥物。

 

而輝瑞也將獲得Pyxis支付的預付款和股權，并有資格獲得基于開發和銷售的里程碑付款以及潛在銷售的分層特許權使用費。

 

01 邊研發，邊放棄

 

此次交易中的PYX-201是輝瑞研發的一款全球首創非內化ADC藥物，通過靶向實體瘤中過表達的腫瘤限制性抗原，選擇性地殺死腫瘤細胞，同時增強抗癌免疫應答。與內化ADC藥物相比，非內化ADC藥物可以不用進入癌癥細胞內，而在胞外釋放細胞毒藥物，在局部微環境中發揮作用。而PYX-203是一款靶向血液瘤的ADC藥物，通過高效DNA破壞劑來減少腫瘤耐藥性和防止腫瘤復發。

 

Pyxis在獲得這兩款藥物后將會進一步開發并擴充自己ADC藥物管線。目前，除了PYX-201和PYX-203外，Pyxis還擁有ADC藥物PYX-202和4款單抗藥物。

 

作為一家2019年才成立的公司，Pyxis卻與輝瑞頗有淵源。其CEO Lara Sullivan（沙利文）曾在輝瑞工作多年，并在2017年成為輝瑞分拆公司SpringWorks的總裁，于2019年離開并創立Pyxis。這也讓雙方的合作也充滿情分。

 

Pyxis首席科學官Ronald Herbst博士說：“早期ADC藥物表現出了巨大的潛力，但仍有很大創新空間來研發安全性更高的ADC藥物，PYX-201和PYX-203代表著使用創新綴合技術的下一代ADC。我們很高興將輝瑞進行的臨床前研究推進臨床試驗階段。”

 

作為研發出全球首個上市ADC藥物的公司，輝瑞的ADC藥物研發之路也是十分曲折。

 

2000年5月，美國FDA批準了輝瑞旗下ADC藥物Mylotarg（gemtuzumab ozogamicin）上市，用于治療首次復發的CD33陽性急性髓系白血病（AML）的60歲以上患者。

 

但在隨后的試驗中，Mylotarg不但未顯示出明顯的臨床益處，還存在著嚴重的安全問題，Mylotarg治療組出現嚴重致命性肝損傷，聯合用藥組的死亡率高于單獨使用化療組。2010年，輝瑞選擇主動將Mylotarg退市。直到2017年9月，Mylotarg再次在美國批準上市，用于治療新確診的CD33陽性AML成人患者，及2歲及以上復發/難治的CD33陽性AML患者。

 

如今，已有多款上市ADC藥物在手的輝瑞，卻走著一邊研發一邊放棄的路。

 

2018年，輝瑞公司終止了與CytomX Therapeutics公司的藥物Probody 用于癌癥的幾種ADC藥物開發平臺開發和商業化的五年合作關系。輝瑞在終止信中表示，決定不追求之前選擇的兩個ADC藥物開發目標。

 

在2019年第四季度營收下滑9%的同時，輝瑞宣布終止對ADC藥物PF-06688992的研發。 PF-06688992是一款由抗神經節苷脂GD3單抗組成的藥物，研發用于治療黑素瘤。

 

PYX-201和PYX-203的出售，又是輝瑞在ADC領域的“新舉動”。

 

02 火熱的ADC會重蹈PD-1覆轍嗎？

 

相比于2000年Mylotarg上市后ADC市場的十年寂寥，如今的ADC領域已是十分火熱。

 

隨著小分子毒素、連接子以及偶聯技術的發展和成熟，ADC技術平臺經過多次迭代，安全性、有效性大大增加，治療窗口大大拓寬。有數據分析，2026年全球ADC藥物市場容量將達100億美元，到2030年將突破150億美元。ADC領域因而成為各大藥企爭相布局的重要賽道。

 

目前，全球已有11 款ADC 藥物上市。僅2019年一年就有三款ADC藥物在美國獲批上市，顯然，“生物導彈”ADC 藥物研發被推向高潮。

 

而國內制藥企業對于ADC的研發熱情絲毫不亞于國外。

 

據ClinicalTrials.gov顯示，截止2021年3月19日，全球有155項ADC藥物臨床試驗正在進行，其中國內有29項。據不完全統計，國內研發ADC藥物的公司已超過20家。

部分公司ADC藥物研發一覽表

 

目前，榮昌生物的RC48（緯迪西妥單抗）是國內進展最快的自主研發HER2抗體-藥物偶聯 （ADC）藥物，已于2020年8月向中國國家藥品監督管理局提交胃癌適應癥的新藥上市申請，并被納入優先審評審批程序。除了胃癌已經申報新藥上市外，緯迪西妥單抗還在國內進行尿路上皮癌Ⅱ期關鍵性臨床研究、HER2低表達乳腺癌Ⅲ期臨床研究，以及肺癌和膽管癌的I期臨床研究，并在美國獲得尿路上皮癌的Ⅱ期臨床試驗許可。

 

處于國內ADC藥企第一梯隊的東曜藥業，其候選核心產品TAA013已進入III期臨床階段。TAA013是一種含有曲妥珠單抗－美坦新衍生物（曲妥珠－MCC-DM1）的在研抗體偶聯藥物，旨在成為Kadcyla的實惠替代藥物，用于治療HER2陽性乳腺癌。

 

作為國內創新藥研發龍頭企業，恒瑞醫藥不僅加入了ADC大戰，并且是多管齊下。 目前, 恒瑞醫藥已披露4款ADC藥物研發進展。靶向c-MET的ADC藥物SHR-A1403、靶向HER2的SHR-A1201和SHR-A1811都處于臨床階段。今年1月，恒瑞醫藥第四款ADC藥物SHR-A1904的臨床實驗申請也獲得NMPA受理。

 

2020年4月，Immunomedic研發的Trop-2 ADC藥物Trodelvy在美獲批上市。Trodelvy憑借著遠高于傳統治療方法的效果，一鳴驚人，成為備受關注的治療三陰性乳腺癌新藥。而云頂新耀早在2019年便獲得了Trodelvy在大中華區、韓國、及部分東南亞國家和地區，針對所有癌癥適應癥開發、注冊和商業化的獨家授權。目前，云頂新耀正在國內進行Trodelvy用于治療接受過至少兩線既往治療的轉移性三陰性乳腺癌IIb期臨床試驗。

 

從科倫藥業最近公布的調研活動會議紀要可以看到， 科倫藥業2021年將重點布局ADC藥物。 靶向HER2的A166已向 CDE 提交關鍵Ⅱ期申請；靶向Trop-2 的SKB264已獲得一期臨床數據；靶向Claudin 18.2的ADC藥物將在2021年進入臨床。

 

而石藥集團自主研發的Claudin 18.2靶向ADC藥物SYS1801是國內藥企首個Claudin 18.2靶向的ADC藥物，去年11月獲得FDA的孤兒藥資格認定。石藥集團也計劃今年遞交中國、美國的臨床試驗申請。

 

但，如此火熱的ADC賽道或許將面臨“擁擠”且“入不敷出”的問題。

 

今年3月初，百奧泰宣布放棄其ADC藥物BAT8003和單抗BAT1306的臨床開發。而在2月份，百奧泰已宣布另一款ADC藥物BAT8001 III期臨床試驗失敗。根據百奧泰公布的2020年報計算，三款藥物讓百奧泰損失研發投入費用3.4億元。

 

百奧泰的BAT8001，曾是國內首個進入臨床III期靶向HER2的ADC藥物，一直被寄予厚望，BAT8003也是一款靶向熱門靶點Trop2的ADC藥物。然而，兩款熱門藥物相繼退場，無疑是給百奧泰，甚至是ADC藥物澆了一盆“冷水”。

 

對于暫停BAT8003的研發，百奧泰方面表示，是為了合理配置該公司研發資源，聚焦研發管線中的優勢項目。

 

百奧泰的“及時止損”也顯示出投入與收入的嚴重失衡。火熱賽道的背后意味著研發成本的升高，也暗藏著未來競品頗多之下的“價格戰”。

 

而如今“擁擠”的PD-1單抗賽道是否會成為ADC的“明天”？