第一三共從不缺少變化。

2005年，擁有百年歷史的日本制藥企業三共和第一制藥宣布合并，新誕生的第一三共穩穩鞏固住日本前三的位置。在中國，合并后的第一三共圍繞心血管、呼吸鎮痛以及抗感染泌尿領域搭建起了自己的業務版圖。

15年過去，第一三共再次求變， 手握“最強”ADC向腫瘤領域進擊。 第一三共中國區總裁餘舛祐一向E藥經理人展示了未來新的愿景： 第一三共將成為“在腫瘤領域擁有優勢的全球化先進創新型藥企”。

第一三共中國區總裁 餘舛祐一

回想第一次聽到“在腫瘤領域擁有優勢”愿景時的感受，緒方恒暉仍然深有感慨，“當時感到的震撼更多一些。”

那是2016年，緒方恒暉尚在第一三共位于東京的全球研發中心擔任項目管理主管，負責心血管、免疫等第一三共傳統強勢領域的研發。“當時很多同事都認為我們的優勢在普藥上。腫瘤方面有些好的苗頭，但遠還沒表現出現在的實力。在那會兒這（愿景）算是相當大膽的決策。”

大膽并非無謀，日后阿斯利康豪擲百億美元與第一三共尋求合作便是最好的佐證。

2019年阿斯利康斥資69億美元與第一三共簽訂協議，在全球范圍內共同開發和商業推廣 腫瘤靶向抗體偶聯藥物( antibody-drug conjugate, ADC) Trastuzumab Deruxtecan （T-DXd, 商品名Enhertu®）。 一年后，阿斯利康再次出手以60億美元與第一三共就另一款ADC DS-1062達成合作。阿斯利康看中的正是第一三共在ADC領域的硬實力。

新愿景帶來新的變化。2020年4月緒方恒暉來到中國，就任第一三共中國開發總部總經理，腫瘤領域成為他工作中最重要的一部分。

第一三共中國開發總部總經理 緒方恒暉

01  “蛻變”

對自身的愿景，第一三共有著清晰的時間線。以2016年為起點，在十年后的2025年轉身成為“在腫瘤領域擁有優勢的全球化先進創新型藥企”。第一三共為那時腫瘤業務定下的目標是全球營收5000億日元（約合310億人民幣），這個數字占到了第一三共2019財年整體業務營收的54%。

大愿景需要在大舞臺上步步為營，第一三共制定了階段性的具體戰略目標。截至目前， 第一三共著力在Enhertu®（DS-8201）、DS-1062、U3-1402三款ADC核心產品上。 2019年12月，Enhertu®在美國加速獲批上市，用于治療HER2陽性轉移性乳腺癌，相同適應癥還相繼獲得了日本和歐盟藥監部門的批準。2020年9月和2021年1月Enhertu®分別在日本和美國獲批胃癌新適應癥，成為全球首個用于靶向HER2陽性轉移性胃癌的ADC藥物。

中國市場緊隨之后來到舞臺中央。  Enhertu®在中國的首個臨床試驗申請提交于2018年10月。“中國在癌癥治療領域還有廣大市場空間和未被滿足的患者需求，是第一三共最為重視的全球市場。”第一三共中國區總裁餘舛祐一不吝表達出期待。2018年來到中國后，餘舛祐一便將工作重點放在推進腫瘤領域的布局上。

提到第一三共要在中國做什么，餘舛祐一用略帶口音的中文說出兩個字，“蛻變”。他為第一三共中國定下成為腫瘤領域“外資Top5”的目標，“現在的第一三共在中國腫瘤治療上還是一個初學者，但是我們對自己的science & technology有信心并會在摸索中不斷進化。”

第一三共手中的ADC藥物無疑是這場 蛻變 里破繭的翅膀。

02 8顆彈頭的ADC

日本有太多精益求精而后一鳴驚人的科研故事，就如從日本實驗室橫空出世的PD-1，在ADC研發上第一三共拿著相似的劇本。更幸運的是，第一三共沒有讓它從指尖溜走。

第一三共的ADC研發要追溯到合并之前。回頭看去，2005年的那場合并的確成就了今天的第一三共，不過在當時對兩家公司而言也是背水一戰。勝負的關鍵寄予在研發之上，為了搶占先機研發出劃時代的創新產品，第一三共將方向瞄準了生物制藥，“單純從抗體研發的角度，第一三共在當時并不占優勢，我們開始思考把兩家公司的強項結合在一起。”緒方恒暉解釋當年的思路。強強聯合下究竟能夠誕生什么？眾多答案中ADC逐漸浮出水面。

20世紀初諾獎得主保羅·埃爾利希（Paul Ehrlich）率先提出“藥物連接抗體”的設想：如果將毒性藥物安裝在特異性靶向腫瘤細胞的載體上，便可能實現在不傷害正常細胞的前提下精確殺死癌細胞。這種類似“精確制導武器”的概念此后長時間只停留在構想層面，直到靶向性單克隆抗體的出現，ADC藥物應運而生。

ADC近乎完美地繼承了埃爾利希的設想，結構上儼然是一枚生物“制導炸彈”,充當“彈頭”的細胞毒性藥物（cytotoxin payload）通過連接子（linker）“掛載”到擁有“制導系統”的單克隆抗體（mAb）上。給藥后不僅可以精準地在癌細胞內部“爆炸”，還可能依靠旁觀者效應（Bystander Killing）對周圍的癌細胞造成殺傷。

理論雖好但難在臨床轉化。ADC的設計和制備存在諸多技術難關：選擇何種抗體和毒性藥物可以在抑制副作用的同時保證效果，怎樣保證抗體上搭載藥物穩定不提前脫落…….其中尤以連接子技術難題最為棘手。2000年全球首款ADC藥物Mylotarg上市，但在之后的驗證性臨床試驗中Mylotarg因未能延長生存期且安全性存疑，提前終止了試驗。

人之砒 霜我之蜜糖，第一三共瞅準的正是其中蘊藏的機會。第一制藥在和養樂多共同研發鹽酸伊立替康的過程中積累了癌癥化療藥物經驗，而三共制藥則在發酵技術等生物制藥領域擁有優勢。強強組合下，第一三共研發出基于伊立替康衍生物名為拓撲異構酶-I抑制劑（DXd）的細胞毒性藥物，在獲得更好安全性的同時，旁觀者效應和溶解性也得到優化。

獨有的linker技術則貢獻了第一三共ADC成功的關鍵。 不滿足于只設計功能上穩定不脫落linker，第一三共從一開始就朝著追求藥效的方向改善。緒方恒暉解釋，搭載毒性藥物過多容易引起ADC粘連，影響ADC的藥物代謝。每個ADC抗體所能搭載的藥物數量有限，linker設計和抗體偶聯工藝不到位會讓均一性更加困難，這也是影響ADC藥效最重要的因素。根據日本醫院藥劑師協會Interview Form統計的數據，已上市的ADC抗體所搭載的“彈頭”數量普遍分散隨機，Kadcyla平均每個抗體結合藥物數目為3.5個，2011年獲批上市的Adcetris則為3到5個。

第一三共的研發團隊合成了超過百種的linker，不斷優化篩選后Enhertu®每個抗體上所能結合的細胞毒藥物數量達到了8個。 “這項技術的均一性和穩定性同樣出色，幾乎每個抗體都可以結合到8個藥物，波動很小。”緒方恒暉說道。

8顆彈頭 的威力可想而知，Enhertu®的療效被認為是此前獲批上市ADC藥物2~4倍，被美國醫藥網站Fierce Pharma評為最受期待的十大新藥之首。 美國醫藥市場調研機構evaluate Pharma預測，Enhertu®2024年的銷售額將達到20億美元。

臨床數據也確實證明了Enhertu® 攜帶8彈頭的“威力”。基于Enhertu®的一項單臂二期臨床研究中的亮眼療效，2019年12月FDA加速批準其乳腺癌適應癥，2020年圣安東尼奧乳腺癌研討會上，該研究的更新結果進一步展現出Enhertu®令人印象深刻的療效和持續緩解。

同樣，憑借著在HER2 陽性轉移性胃癌中的突出療效，Enhertu®獲得日本厚生勞動省先驅審查指定，在2020年9月獲批適應癥，成為全球首個用于靶向HER2陽性轉移性胃癌的ADC藥物，FDA 也再次授予Enhertu® 加速審批的資格，在2021年1月獲批適應癥。

第一三共ADC也被行業視為顛覆性的成功，在2021年的一次論壇上微境生物創始人謝雨禮將Enhertu®稱作“ADC急劇回暖最大的催化劑。”

03 總動員

手握重磅產品，第一三共在中國布局腫瘤領域的腳步也越來越快。

餘舛祐一表示，遞交臨床申請之后第一三共中國在整個鏈條上全線推動腫瘤業務。特別是在團隊建設上，第一三共一改“年功序列”日本企業文化，積極引進外部人才。“我們持非常開放的態度，吸引在腫瘤領域有經驗的專業人才加入。”

2020年9月，第一三共中國成立腫瘤事業部由深耕腫瘤領域多年擁有豐富本土業務管理經驗又有著國際視野的王穎怡出任總經理。就此，第一三共中國開啟了了對腫瘤業務的建設。

在履新第一三共之前，王穎怡先后任職于于羅氏中國及羅氏全球腫瘤業務部；阿斯利康中國腫瘤業務部；在BMS擔任免疫腫瘤消化業務部負責人時，她成功推動了O藥胃癌新適應癥的上市。

第一三共中國區腫瘤事業部總經理 王穎怡

加入第一三共，首要任務即是“為Enhertu®的上市作準備”，“希望產品上市的第一天就能夠迅速地幫助到更多未被滿足的腫瘤患者，特別是那些負擔較大的腫瘤患者的治療需求。”團隊搭建則是王穎怡著手的另一項主要工作，“召集深耕在腫瘤領域的專業人才，對抗擊腫瘤充滿熱情，擁有共同愿景的同事加入，攜手為第一三共的蛻變打下基礎。”

在研發層面，動作同樣緊鑼密鼓。緒方恒暉表示，國內研發環境的變化使第一三共在中國的臨床研究，可以加入到其全球研究中去。“我們對自己的產品非常自信，FDA、PMDA、EMA也都對我們的數據表現出極大的關注，這也是審批速度特別快的原因。之前中國已加入到了Enhertu®乳腺癌全球III期臨床試驗中，胃癌適應癥也在2020年12月獲得CDE 突破性療法的資格。”同步參與全球臨床研究有望進一步加快第一三共ADC在國內的獲批上市。

1月18日，第一三共中國開發總部下新設臨床開發策略部門，負責參與全球策略制定。“過去中國臨床開發的策略主要只是跟隨日本和美國的步調，今后我們可以直接參與其中，和全球一起來做決策。”

拿到更多話語權是第一三共中國將重心放在腫瘤領域的極致表現。餘舛祐一表示，“這是從上至下的總動員。”