記者：鼓勵發展高端制劑對推動我國制藥產業階躍有怎樣的意義？

楊悅：中國向制藥強國跨越，就得培育越來越多具有自主知識產權的新藥做支撐。而培育這些新藥不僅是指原創新藥，改良型新藥同樣重要，且更符合我國當前的制藥產業發展實際。改良型創新是日本制藥工業的成功經驗。日本監管機構鼓勵企業開發改良型新藥，并給予較長市場獨占期激勵，企業積極性被充分調動起來，但這種鼓勵并不盲目，而是只有更具臨床價值才能獲得鼓勵，這是一種很好的路徑。國內真正能做一類原始創新的企業極少，對已上市的產品改良讓其臨床價值更高將是未來藥物創新的主戰場。

記者：高端制劑的創新優勢在哪里？

陳彪：新制劑著眼解決臨床未被滿足的需求。我國藥物研發尚處于“趕”的階段，通過制劑創新可突破原研壟斷，且這種創新模式可有效提高藥物療效、降低毒副作用或提高患者依從性。某種程度上說，改良型新藥比已上市藥品更具優勢，甚至會帶來一些領先的機會。如新劑型能把藥物帶入到血腦屏障和細胞等特殊功能，微球、納米顆粒等都是新的方向。

記者：目前CDE正在制定改良型新藥的指導原則，在審評審批環節可如何提高效率？

曲恒燕：復雜制劑審評審批還需要積累經驗。臨床上我們發現不能完全照搬歐美的指導原則，因此在設計方案時，特殊點和關鍵點要及時跟CDE積極溝通，這樣就不會讓企業研發走很多彎路。改良型新藥可一步一步做，如果前一步數據發現問題，再追加試驗，若沒有相關跡象或沒有必要做的試驗就不必全部去做。建議在中期對前期已獲得數據進行詳細分析，這對后續研究有指導價值，其進程不會減慢反而會加快。

陳彪：制劑改良的復雜性不在改變藥物的治療機理和效果，而主要是改變了藥物藥代動力學，因此要做比較嚴格的一期和二期臨床試驗，這既可觀察劑型變化可能帶來的副作用，又能搞清楚藥代動力學變化在臨床治療上的優劣，但再做大樣本多中心的三期臨床來證明療效意義可能不大，至于副作用還可在上市后要求做四期來關注長期的毒性，因此建議復雜制劑審批可豁免三期臨床。

李又欣：復雜制劑改良型新藥的技術要求要遵循國際標準，即安全有效和質量可控，同時，要根據我國用藥實際情況，考慮臨床用藥可及性，鼓勵國內企業進行研發。現在國內復雜制劑的廠家不多，微球產品國內僅上市了三四個，十多年沒有上市新產品，這種局面亟待改善。美國在申報時只要完整展示其療效、安全性和質量，并沒有對臨床優勢做具體描述。我們希望審評政策將來更清晰，這樣企業創新就可有目的性的開展研究和申報工作。

記者：從這個角度看，改良型新藥該如何優化臨床試驗方案？

楊悅：國際上藥品上市的順序大致是：“原創-改良-仿制”三部曲，而國內因長期研制仿制藥，過去對改良和仿制的界定并不明晰，因此未在審評上建立上市順序，也沒有評價過三類產品臨床價值的順序。這種審評審批與臨床價值整合的評價體系在國內是較為缺乏的環節。歐美國家首先在上市審評上建立不同的路徑，與上市申報資料要求密切相關，同時探索建立復雜制劑的監管科學，促進復雜制劑的改良和仿制。對于復雜仿制藥，采用的累進式、階梯式評價思路，即根據藥學一致、生物等效和臨床治療等效逐步評價思路，前一階段研究結束，根據與參比制劑的差異帶來的風險和不確定性，決定下一步該做怎樣的研究，這種評價會節約很多成本，某些臨床研究可能被豁免。同時，開發很多模型、模擬等監管科學的工具、方法代替復雜制劑的臨床研究要求，從而降低研究成本，促進缺乏競爭的復雜制劑的仿制。因此，鼓勵高端復雜制劑要改進現有的審評路徑和審評標準，根據不同的制劑開發出很多模型或創新的評價方法，針對制劑創新建立科學、完整的評價體系。

記者：從市場準入方面應怎樣鼓勵制劑創新，提高公眾臨床用藥可及？

楊悅：曾經有一段時間，對創新藥的仿制藥和改良都比較盲目，改劑型的核心目的不是臨床價值，而是為了爭取藥品招標采購中可獲得單獨定價，從2015年藥品審評審批改革以來，臨床價值導向非常明顯。新的《藥品注冊管理辦法》特別強調以臨床價值為導向的創新。我的理解是，對于改良型新藥，臨床價值體現在兩方面，尚未滿足的臨床治療需求或者與以往的療法相比有優勢，而這種臨床價值與優先審評等加速審評路徑密切相關。現在問題是，審評中對臨床價值的評價，與產品后續進入醫保目錄的價值評價是否統一？這涉及到研發激勵的可預見性、穩定性和持續性。改良型新藥和復雜仿制藥的臨床價值不僅體現在療效比較方面，也體現在安全性、依從性優勢方面。例如某緩釋劑每日需要吃三次，現在變為一周一次，單次價格高但療效好，患者依從性更好，這何嘗不是臨床價值的體現？只有審評評價體系和準入評價標準一致，才能持續鼓勵復雜制劑改良型新藥的創新和仿制藥的仿制，提高臨床可及性，未來如何把這兩個點整合起來很關鍵。

李又欣：從準入角度看，鼓勵我國企業自主研發復雜制劑改良型新藥最重要的一點是在定價政策應有所傾斜。復雜制劑體現很好的臨床優勢，如紫杉醇脂質體運用脂質體與靶向給藥技術，對原研藥的臨床缺陷進行成功改良，在保持紫杉醇特有療效的前提下，提高其臨床安全性，并減少不良反應，通過改良更好的滿足了臨床需求，也延長了產品的生命周期。這些改良型新藥在臨床上的優勢甚至優于新藥，在定價上也應該給予它們相應的優勢，但目前改良型新藥的定價還沒有受到足夠的重視。其次，醫藥創新往往是政府主導型的創新，因此相關部門的認識很重要。創新應腳踏實地，而不是盲目追求“新”。創新不是目的，而是手段。如果治療手段的創新能夠能給病人帶來好處，就要提倡和鼓勵。對創新的認可有兩方面：一是審評階段認可的創新，二是醫保環節認可的創新，只有對兩者的認可同時到位才能促進改良型新藥的健康發展。

周建平：這需要配套政策。我覺得需要給復雜制劑更多的政策扶持，對復雜制劑進行分級管理。客觀上講，目前政策的確沒有足夠考慮到高端制劑的社會價值及臨床價值以及對醫藥工業發展的價值。高端制劑從專利到審評審批，再到定價、醫保、集采等市場準入政策都需要頂層設計，政策應相互協調。