2020年7月30日，中國醫(yī)學(xué)科科學(xué)院病原生物學(xué)研究所王健偉團(tuán)隊(duì)在NatureCommunications在線發(fā)表了題為“Activation and evasion of type Iinterferon responses by SARS-CoV-2”的論文。研究報(bào)道了SARS-CoV-2感染進(jìn)程中的干擾素反應(yīng)以及I型干擾素對(duì)于SARS-CoV-2復(fù)制的影響，并系統(tǒng)篩選了病毒編碼蛋白對(duì)于干擾素產(chǎn)生和下游信號(hào)通路的作用，初步闡明了SARS-CoV-2天然免疫逃逸的機(jī)制。

早在2010年，王健偉團(tuán)隊(duì)就針對(duì)引起重癥手足口病的主要病原體EV71的天然免疫進(jìn)行了篩選和系統(tǒng)研究，發(fā)現(xiàn)腸道病毒通過其編碼的重要蛋白酶3C和2A作用于天然免疫信號(hào)通路的多個(gè)層次和多個(gè)靶點(diǎn)，進(jìn)而抵抗宿主的抗病毒作用。新型冠狀病毒肺炎疫情暴發(fā)初期課題組快速開展了新型冠狀病毒與天然免疫相互調(diào)控的研究。首先與仙臺(tái)病毒感染和poly（I:C）刺激相比，發(fā)現(xiàn)2019新型冠狀病毒感染誘導(dǎo)I型干擾素（interferon，IFN）產(chǎn)生的延遲，并且I型干擾素顯著抑制病毒復(fù)制，提示病毒對(duì)于I型干擾素比較敏感，可能存在抑制干擾素產(chǎn)生及其下游反應(yīng)的機(jī)制。利用IFN啟動(dòng)子激活實(shí)驗(yàn)篩選了23個(gè)2019新型冠狀病毒編碼蛋白，發(fā)現(xiàn)病毒的NSP1，NSP3，NSP12，NSP13，NSP14和ORF6等多個(gè)蛋白能夠抑制I型干擾素的產(chǎn)生。

圖1. SARS-CoV-2編碼蛋白對(duì)于仙臺(tái)病毒介導(dǎo)的IFNβ啟動(dòng)子激活的影響

進(jìn)一步篩選，發(fā)現(xiàn)ORF6通過其C末端抑制IRF3和STAT1進(jìn)入細(xì)胞核，實(shí)現(xiàn)對(duì)干擾素產(chǎn)生和下游信號(hào)通路的抑制。

上述研究發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2對(duì)IFNβ預(yù)處理敏感，提示感染早期使用I型IFN對(duì)于治療新冠肺炎患者具有重要的價(jià)值。該研究也初步闡明了SARS-CoV-2感染與宿主天然免疫之間的相互作用，為2019新型冠狀病毒發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)提供了依據(jù)。

圖2.ORF6通過C末端抑制STAT1進(jìn)入細(xì)胞核

本研究工作得到國家科技重大專項(xiàng)、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程、國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃和國家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的資助。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院病原生物學(xué)研究所王健偉教授、相子春研究員和北京大學(xué)周卓副研究員為論文共同通訊作者，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院病原生物學(xué)研究所雷曉波研究員、博士生董曉婧和碩士生馬睿憶為論文的共同第一作者。

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-020-17665-9.pdf

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