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2020年4月24日，北京大學生命科學學院張傳茂教授實驗室在PNAS雜志在線發表了題為“K6-linked SUMOylation of BAF regulates nuclear integrity and DNA replication in mammalian cells”（https://www.pnas.org/content/117/19/10378）的研究論文。該項工作
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2020年4月24日，北京大學生命科學學院張傳茂教授實驗室在PNAS雜志在線發表了題為“K6-linked SUMOylation of BAF regulates nuclear integrity and DNA replication in mammalian cells”（https://www.pnas.org/content/117/19/10378）的研究論文。該項工作發現，人源BAF蛋白在執行功能時受到SUMO化修飾所調控，并進一步闡述了SUMO化修飾調控BAF在間期細胞核內定位，進而維持間期細胞核的完整性，調控細胞周期進程的功能及其內在機制。
核膜（Nuclear Envelope）是核質和細胞質之間的界膜，由內外雙層核膜和貫穿內外的核孔復合體構成。核膜在細胞分裂時進行去組裝和再組裝等一些有序動態變化。保持核膜結構的完整性及其在細胞周期進程中有序的動態變化，對于基因組的穩定性、細胞的各項生命活動乃至生物個體的生存等，具有重要的生物學意義。編碼不同核膜蛋白的基因若發生突變，將會引起一系列嚴重的核膜相關疾病。BAF（Barrier to Autointegration Factor）是一種內層核膜結合蛋白，在高等動物中高度保守，可以與DNA、LEM結構域蛋白、核纖層蛋白、組蛋白及轉錄因子等相結合，在有絲分裂進程、核膜重建、病毒侵染、染色質結構、基因轉錄調控、DNA損傷修復、高等動物發育、人類衰老相關疾病的發生等重大生命活動中具有重要作用。已有的研究表明，BAF在翻譯后修飾調控下參與調節核膜裝配、基因表達、染色質重塑等過程。目前較為清楚的BAF翻譯后修飾是其磷酸化修飾，而其他翻譯后修飾、調控及功能尚不甚清楚。
張傳茂教授研究團隊長期致力于細胞周期調控下的細胞核結構、動態變化和功能研究。在本項工作中，該團隊在HEK293和HeLa細胞中發現，BAF與SUMO化修飾過程中唯一的E2結合酶Ubc9存在相互作用且在細胞核中共定位；通過免疫共沉淀及GST-Pull Down等生化實驗進而發現，BAF執行功能時受到SUMO蛋白SUMO1和SUMO2共價修飾所調控；通過單點突變的實驗方法，確認了BAF第6位的賴氨酸為主要的SUMO化修飾位點。
免疫熒光及核質分離實驗顯示，不能發生SUMO化的BAF-K6R突變體在核質內的定位明顯減弱，而在胞質的定位明顯增加；表達BAF-K6R突變體的細胞，其核膜異?，F象和異常多核現象顯著增加。而BAF-K6R的模擬SUMO化形式SUMO2-K6R-BAF則可以恢復BAF-K6R表達引發的異常。進一步研究證明，核纖層蛋白lamin A/C對于BAF在核內的定位起關鍵作用，而BAF與lamin A/C的相互作用依賴于BAF的SUMO化修飾。因此，不能被SUMO化修飾的BAF-K6R突變體與lamin A的結合明顯減弱，這是其在核質中定位明顯減少的原因。
BAF蛋白第6位賴氨酸的SUMO化維持了S期DNA的正常復制和核膜結構穩定性
該研究團隊還發現，BAF的SUMO化修飾程度在S期最高。在HEK293細胞中敲低BAF，會引起S期阻滯以及DNA復制速率減慢。進一步研究發現，BAF在S期與調控S期進程的重要蛋白PCNA共定位并存在相互作用；通過免疫共沉淀、凝膠阻滯以及等溫滴定等實驗，發現BAF的SUMO化修飾能夠穩定BAF與DNA和BAF與PCNA的結合，從而維持S期的正常進程。
SUMO化修飾與泛素化修飾（Ubiquitylation）類似，也是經過一系列酶介的級聯反應。SUMO化修飾是一個具有高度動態性和可逆的過程。該研究團隊證實SENP家族的SENP1和SENP2是BAF的去SUMO化酶，介導BAF的去SUMO化。綜上所述，該研究團隊發現并闡釋了BAF在細胞周期中維持細胞核完整性、細胞核動態變化及其功能的新機制，對深化理解SUMO化修飾調控核外周蛋白的功能提供了新的思路。
BAF在細胞周期中的SUMO化動態修飾維持BAF的細胞核內定位，進而維持間期細胞核的完整性
北京大學生命科學學院張傳茂教授為本論文的通訊作者，張傳茂實驗室已畢業博士林巧玉為本文第一作者，實驗室多位研究生和老師對此項工作做出了貢獻。該項目受到國家自然科學基金委員會和科技部的項目資助。
張傳茂教授實驗室長期以來主要以細胞生物學、分子生物學和生物化學方法技術等為研究手段，以培養細胞，小鼠、非洲爪蟾、果蠅等為主要實驗材料，在分子、亞細胞、細胞、組織和個體水平上，從事干細胞增殖與分化、細胞周期調控（包括紡錘體裝配和核膜裝配機理等）、細胞核結構、細胞核動態變化及功能、Ran GTP酶功能調控、腫瘤細胞增殖調控等方面的研究。
信息來源： 北京大學生命科學學院
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本文來源：藥學進展 作者：北京大學生科院 免責聲明：該文章版權歸原作者所有，僅代表作者觀點，轉載目的在于傳遞更多信息，并不代表“醫藥行”認同其觀點和對其真實性負責。如涉及作品內容、版權和其他問題，請在30日內與我們聯系
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