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從政策的引導來看，無論是通過境外藥品在國內啟動多中心臨床，還是仿制藥的數據參照境外已上市國內未上市的藥品，都是在推動境外臨床有效的藥品加快在國內上市。而對國內創新藥企業來說，很顯然競爭壓力將更為明顯。

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2020年4月30日，國家藥監局和藥品審評中心發布了多個藥品注冊相關的征求意見稿，行業戲稱“五一大禮包”。 對具有臨床需求的境外創新藥、改良藥，中藥復方和高端的仿制藥，政策利好明顯。 并且一系列的流程優化讓整個藥品注冊、生產流程更加具備可執行性。 本文主要針對化學藥品受影響較大的類別進行分析。  

01 境外上市藥品

無論是化學藥、中藥還是生物制品，都是按創新藥、改良型新藥和仿制藥這樣的分類做主要劃分的，然而化學藥卻還把境外上市的藥品即以前的“進口”分類給獨立分類了，中藥還是生物制品下面再根據具體情況分境外和境內。

2018年由于對境外數據的認可，對境外臨床急需用藥的加快審評審批多項政策的利好之下，2018年境外上市的原研藥品大批量在國內上市。

CDE發布的《境外已上市境內未上市藥品臨床技術要求（征求意見稿）》，根據藥品性質以及種族差異等，確定了4種可以減/免臨床試驗情況，以及1種可以直接批準上市的情況。

相較于2018年國家藥監局發布《接受藥品境外臨床試驗數據的技術指導原則》，征求意見稿有明確的可使用范圍藥品，可執行性更強。

具體來說，4種可以減/免臨床試驗情況有3種和境外原研藥品直接相關。

第一種是對于境外原研藥品經評估認為該藥品安全有效且無種族敏感性的，可考慮豁免臨床試驗。 全球數據可支持藥品安全有效性，且不存在種族因素影響時，可接受國外數據作為支持中國上市的證據之一。

這一種數據如果境外原研藥品的全球數據中已有中國人群PK、和/或PD、有效性和安全性數據，經分析認為其用于中國患者的獲益大于風險的，可直接批準上市。

境外原研藥品經評估認為該藥品安全有效但缺乏種族敏感性數據或已有數據提示存在種族敏感性的，可考慮開展相關橋接性臨床試驗。全球數據缺乏種族因素影響相關研究和數據的，應開展必要的PK和/或PD，有效性和安全性研究，以支持該藥品上市申請。如全球數據可支持藥品安全有效性，但存在種族因素對安全有效性評價影響的，則應開展劑量探索和確證性臨床試驗，以支持該藥品的上市申請。

境外原研藥品經評估認為該藥品安全有效性數據不充分的，應考慮按新藥要求開展必要的探索性和確證性臨床試驗。

整體來看，從政策角度出發，國家藥監局鼓勵境外上市新藥在國內同步啟動全球性臨床試驗。

如果在境外未上市前同步申報中國上市就可以獲得創新藥的身份，創新藥的身份好處主要在于數據保護（監測）。

2016年版的《中華人民共和國藥品管理法實施條例》第三十三條、第三十四條曾提到過：

“國務院藥品監督管理部門根據保護公眾健康的要求，可以對藥品生產企業生產的新藥品種設立不超過5年的監測期；在監測期內，不得批準其他企業生產和進口”；“國家對獲得生產或者銷售含有新型化學成份藥品許可的生產者或者銷售者提交的自行取得且未披露的試驗數據和其他數據實施保護，任何人不得對該未披露的試驗數據和其他數據進行不正當的商業利用。自藥品生產者或者銷售者獲得生產、銷售新型化學成份藥品的許可證明文件之日起6年內，對其他申請人未經已獲得許可的申請人同意，使用前款數據申請生產、銷售新型化學成份藥品許可的，藥品監督管理部門不予許可；但是，其他申請人提交自行取得數據的除外” 。

由此可見，創新藥的身份和境外已上市的原研藥品相比，前者政策上有明顯的傾斜。

根據2018年藥監局曾經發布《藥品試驗數據保護實施辦法（暫行）（征求意見稿）》，使用境外數據但無中國患者臨床試驗數據申請新藥上市的所獲得的數據保護期，是具備中國開展的臨床試驗數據所獲得的的數據保護期1/4時間；補充中國臨床試驗數據的，對應給予1/2時間的數據保護期。 但《藥品試驗數據保護實施辦法（暫行）（征求意見稿）》暫無正式稿發布，目前境外上市的藥品的保護主要來自于專利的保護。

境外原研藥的加速上市，一方面有利于國內患者的用藥可及性，另一方面必然對me-too同靶點的國產新藥形成競爭。而且，醫保部門有可能根據療效、價格對同靶點的新藥進行競價進醫保從而控制進入醫保目錄的名額，境外原研藥的政策利好對國內創新藥企業必定形成競爭壓力。

第二種則是國內已上市藥品增加境外已批準新適應癥的。

若原研藥品在中國已獲批準用于某適應癥5年以上，增加境外已批準的其它適應癥的情形，還需要同時滿足一系列條件。因此，如考慮采用境外數據支持新適應癥申報時，還應針對性開展該藥品對于中國臨床分離株的體外抑菌試驗等作為支持性證據之一；遞交的臨床試驗數據可供臨床試驗現場核查或提供了國外先進監管機構（歐盟EMA、美國FDA、日本PMDA）核查相關證明性文件以支持該臨床數據真實、可靠、完整，可考慮基于境外臨床試驗數據評價情況，減或免臨床試驗。

值得注意的是國內已上市藥品增加境外已批準新適應癥的，疾病病因、病理變化等差別較大（例如：抗凝藥品用于心血管疾病和下肢深靜脈血栓性疾病；免疫抑制劑用于皮膚疾病、消化系統疾病、風濕免疫疾病、腫瘤等）；原研藥品對于不同適應癥疾病的療效差異較大（例如：TNFα抑制劑在不同適應癥中的療效存在較大差異）等情形，通常不支持采用境外數據批準新適應癥申請。

實際上國內目前超適應癥使用，或者是需要增加境外已批準新適應癥最多的藥品就是抗凝藥品用于心血管疾病和下肢深靜脈血栓性疾病；免疫抑制劑用于皮膚疾病、消化系統疾病、風濕免疫疾病、腫瘤藥。其中對于抗腫瘤藥企業影響最大，預計除了屬于罕見病的腫瘤可以被認可境外臨床數據，其余產品都還是都要有國內的臨床數據。

第三種是境外已上市復方藥品的單藥均在國內上市。

這類復方藥品的已上市單藥完成的中國患者臨床試驗數據和境外臨床試驗數據顯示，該藥品用于中國患者的獲益大于風險，且與境外人群數據相比未見明顯種族因素的影響；所遞交的該復方藥品境外臨床試驗研究符合國內外復方藥物臨床研究相關技術指導原則建議，且相關臨床試驗數據可用于充分評價其安全性和有效性；所遞交的臨床試驗數據可供臨床試驗現場核查或提供了國外先進監管機構（歐盟EMA、美國FDA、日本PMDA）核查相關證明性文件以支持該臨床數據真實、可靠、完整。可考慮基于境外臨床試驗數據評價情況，減或免臨床試驗。

預計COPD、哮喘、糖尿病、高血壓等產品的復方產品如果此前未在國內進口預計短期內都會申報上市。

02  境外改良藥

本次注冊分類征求意見稿將境外上市的原研藥品和改良型藥品申請在境內上市都歸屬為5.1類。過往境外上市的改良藥究竟屬于5.1類還是5.2類一直存在爭議，一方面它不屬于原研藥品，另一方面它又不和原研藥品完全一致，不能完全屬于仿制藥。

臨床優勢可能會成為境外改良藥的攔路虎，因為國外的法規并沒有強制的“臨床優勢”，況且臨床優勢的判斷標準如何也暫未明確。

《境外已上市境內未上市藥品臨床技術要求（征求意見稿）》對國內已上市藥品增加境外已批準新劑型、新給藥途徑、新規格類改良藥提出可以減/免臨床試驗的情形：原研藥品在中國上市5年以上，增加新劑型、新給藥途徑、新規格用于原研藥品已批準適應癥的情形，如同時滿足已上市原研藥品完成的中國患者臨床試驗數據及境外臨床試驗數據顯示，該藥品用于中國患者的獲益大于風險，且與境外人群數據相比未見明顯種族因素的影響；遞交的該化合物新劑型、新給藥途徑、新規格境外臨床試驗數據可用于充分評價其用于相同適應癥人群的安全性和有效性；遞交的臨床試驗數據可供臨床試驗現場核查或提供了國外先進監管機構（歐盟EMA、美國FDA、日本PMDA）核查相關證明性文件以支持該臨床數據真實、可靠、完整，可考慮基于境外臨床試驗數據評價情況，減或免臨床試驗。

由此可見，境外改良藥如果在境外的研究透徹，在國內減免臨床試驗還是非常有可能，但是如果臨床數據和原研相比只有非劣沒有優勢，是否可以從提高患者給藥的依從性、減少不良反應、對患者的獲益大于風險等理由作為立題依據。 否則，水至清則無魚，改劑型能做到顯著性的臨床優勢的產品可能比創新藥更難。

03  仿制藥

境外原研藥品如有充分證據證明無效或安全性問題嚴重的，則不批準其在中國開展臨床試驗。值得注意的是，征求意見稿提到臨床數據來源不僅僅只關注注冊的臨床試驗數據，還有上市后臨床數據，包括國外監管機構對原研藥品的動態評估。因此，國內在立項仿制藥產品的時候就必須考慮境外已經退市，特別是因為安全性退市的產品是否值得立項。

征求意見稿對境外已上市境內未上市藥品的仿制藥臨床試驗要求有了新的方向，對于一直以來困惑的新三類藥品臨床試驗怎么做有了解答。需考慮原研藥品臨床評價結果及制劑學兩個方面的因素。基于原研藥品臨床評價的結果，開展必要的中國患者人群臨床試驗的考慮與原研藥品臨床試驗要求考慮一致。這意味著新三類仿制藥的臨床數據可以“參照”境外已上市的原研藥，是否需要補制劑學和臨床研究資料，取決于境外上市原研藥品的研發質量。

對于化學仿制藥來說，本次法規的變更主要是流程方面的，例如仿制藥的注冊申請，原則上應在所選參比制劑納入參比制劑公布目錄后提出，所選參比制劑未納入參比制劑目錄的，在申報前應與藥審中心溝通交流并達成一致意見后方可提交。這意味著哪個仿制藥有人在做了業界都一清二楚，企業也可以先做完藥學部分的研發在生物等效性研究啟動前的合理時間內申報參比制劑，企業可以贏得時間但要面臨所選擇的參比制劑可能不被認可的風險，這風險預計企業會通過溝通會來規避。

仿制境內已上市藥品所用的化學原料藥可申請單獨審評審批，申請單獨審評審批的化學原料藥審評時限為200個工作日，這類原料藥獲批有利于打破制劑-原料一體化企業對原料的控制。

變更原料藥的供應商的流程的明確可以視為本次亮點 ，變更制劑所用原料藥的供應商按風險分為重大變更、中等變更。中等變更中原料藥的物理特性和雜質狀況等需保持一致，且對制劑質量無影響。中等變更需要對變更前后的原料藥進行全面的質量對比研究，研究所采用的方法需經過驗證，重點比較變更前后原料藥的雜質狀況、原料藥與制劑體內吸收和療效有關的指標（如晶型、粒度分布、分子量分布、粘度等）等保持一致。對采用變更前和變更后原料藥制備的制劑進行質量對比研究，重點證明變更前后樣品的溶出/釋放行為、或與體內吸收和療效有關的重要理化性質和指標、雜質狀況等保持一致。對采用變更后原料藥連續生產的三批制劑進行檢驗。對采用變更后原料藥生產的一批制劑進行加速及長期穩定性考察，申請時提供不少于3個月的穩定性研究資料，并與變更前產品的穩定性情況進行比較。

若原料藥的物理特性和雜質狀況并不一致，對制劑質量有影響就屬于重大變更，重大變更必要時需考慮進行體內生物等效性研究。這意味著更改原料藥的供應商只要屬于中等變更有望不需要進行體內生物等效性研究，這意味著非制劑-原料企業可能會在申報注冊時就會2家及以上的企業的原料藥廠家的產品同時申報備案。

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