從政策的引導(dǎo)來看，無論是通過境外藥品在國內(nèi)啟動多中心臨床，還是仿制藥的數(shù)據(jù)參照境外已上市國內(nèi)未上市的藥品，都是在推動境外臨床有效的藥品加快在國內(nèi)上市。而對國內(nèi)創(chuàng)新藥企業(yè)來說，很顯然競爭壓力將更為明顯。

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2020年4月30日，國家藥監(jiān)局和藥品審評中心發(fā)布了多個(gè)藥品注冊相關(guān)的征求意見稿，行業(yè)戲稱“五一大禮包”。 對具有臨床需求的境外創(chuàng)新藥、改良藥，中藥復(fù)方和高端的仿制藥，政策利好明顯。 并且一系列的流程優(yōu)化讓整個(gè)藥品注冊、生產(chǎn)流程更加具備可執(zhí)行性。 本文主要針對化學(xué)藥品受影響較大的類別進(jìn)行分析。  

01 境外上市藥品

無論是化學(xué)藥、中藥還是生物制品，都是按創(chuàng)新藥、改良型新藥和仿制藥這樣的分類做主要劃分的，然而化學(xué)藥卻還把境外上市的藥品即以前的“進(jìn)口”分類給獨(dú)立分類了，中藥還是生物制品下面再根據(jù)具體情況分境外和境內(nèi)。

2018年由于對境外數(shù)據(jù)的認(rèn)可，對境外臨床急需用藥的加快審評審批多項(xiàng)政策的利好之下，2018年境外上市的原研藥品大批量在國內(nèi)上市。

CDE發(fā)布的《境外已上市境內(nèi)未上市藥品臨床技術(shù)要求（征求意見稿）》，根據(jù)藥品性質(zhì)以及種族差異等，確定了4種可以減/免臨床試驗(yàn)情況，以及1種可以直接批準(zhǔn)上市的情況。

相較于2018年國家藥監(jiān)局發(fā)布《接受藥品境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的技術(shù)指導(dǎo)原則》，征求意見稿有明確的可使用范圍藥品，可執(zhí)行性更強(qiáng)。

具體來說，4種可以減/免臨床試驗(yàn)情況有3種和境外原研藥品直接相關(guān)。

第一種是對于境外原研藥品經(jīng)評估認(rèn)為該藥品安全有效且無種族敏感性的，可考慮豁免臨床試驗(yàn)。 全球數(shù)據(jù)可支持藥品安全有效性，且不存在種族因素影響時(shí)，可接受國外數(shù)據(jù)作為支持中國上市的證據(jù)之一。

這一種數(shù)據(jù)如果境外原研藥品的全球數(shù)據(jù)中已有中國人群PK、和/或PD、有效性和安全性數(shù)據(jù)，經(jīng)分析認(rèn)為其用于中國患者的獲益大于風(fēng)險(xiǎn)的，可直接批準(zhǔn)上市。

境外原研藥品經(jīng)評估認(rèn)為該藥品安全有效但缺乏種族敏感性數(shù)據(jù)或已有數(shù)據(jù)提示存在種族敏感性的，可考慮開展相關(guān)橋接性臨床試驗(yàn)。全球數(shù)據(jù)缺乏種族因素影響相關(guān)研究和數(shù)據(jù)的，應(yīng)開展必要的PK和/或PD，有效性和安全性研究，以支持該藥品上市申請。如全球數(shù)據(jù)可支持藥品安全有效性，但存在種族因素對安全有效性評價(jià)影響的，則應(yīng)開展劑量探索和確證性臨床試驗(yàn)，以支持該藥品的上市申請。

境外原研藥品經(jīng)評估認(rèn)為該藥品安全有效性數(shù)據(jù)不充分的，應(yīng)考慮按新藥要求開展必要的探索性和確證性臨床試驗(yàn)。

整體來看，從政策角度出發(fā)，國家藥監(jiān)局鼓勵境外上市新藥在國內(nèi)同步啟動全球性臨床試驗(yàn)。

如果在境外未上市前同步申報(bào)中國上市就可以獲得創(chuàng)新藥的身份，創(chuàng)新藥的身份好處主要在于數(shù)據(jù)保護(hù)（監(jiān)測）。

2016年版的《中華人民共和國藥品管理法實(shí)施條例》第三十三條、第三十四條曾提到過：

“國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門根據(jù)保護(hù)公眾健康的要求，可以對藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的新藥品種設(shè)立不超過5年的監(jiān)測期；在監(jiān)測期內(nèi)，不得批準(zhǔn)其他企業(yè)生產(chǎn)和進(jìn)口”；“國家對獲得生產(chǎn)或者銷售含有新型化學(xué)成份藥品許可的生產(chǎn)者或者銷售者提交的自行取得且未披露的試驗(yàn)數(shù)據(jù)和其他數(shù)據(jù)實(shí)施保護(hù)，任何人不得對該未披露的試驗(yàn)數(shù)據(jù)和其他數(shù)據(jù)進(jìn)行不正當(dāng)?shù)纳虡I(yè)利用。自藥品生產(chǎn)者或者銷售者獲得生產(chǎn)、銷售新型化學(xué)成份藥品的許可證明文件之日起6年內(nèi)，對其他申請人未經(jīng)已獲得許可的申請人同意，使用前款數(shù)據(jù)申請生產(chǎn)、銷售新型化學(xué)成份藥品許可的，藥品監(jiān)督管理部門不予許可；但是，其他申請人提交自行取得數(shù)據(jù)的除外” 。

由此可見，創(chuàng)新藥的身份和境外已上市的原研藥品相比，前者政策上有明顯的傾斜。

根據(jù)2018年藥監(jiān)局曾經(jīng)發(fā)布《藥品試驗(yàn)數(shù)據(jù)保護(hù)實(shí)施辦法（暫行）（征求意見稿）》，使用境外數(shù)據(jù)但無中國患者臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)申請新藥上市的所獲得的數(shù)據(jù)保護(hù)期，是具備中國開展的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)所獲得的的數(shù)據(jù)保護(hù)期1/4時(shí)間；補(bǔ)充中國臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的，對應(yīng)給予1/2時(shí)間的數(shù)據(jù)保護(hù)期。 但《藥品試驗(yàn)數(shù)據(jù)保護(hù)實(shí)施辦法（暫行）（征求意見稿）》暫無正式稿發(fā)布，目前境外上市的藥品的保護(hù)主要來自于專利的保護(hù)。

境外原研藥的加速上市，一方面有利于國內(nèi)患者的用藥可及性，另一方面必然對me-too同靶點(diǎn)的國產(chǎn)新藥形成競爭。而且，醫(yī)保部門有可能根據(jù)療效、價(jià)格對同靶點(diǎn)的新藥進(jìn)行競價(jià)進(jìn)醫(yī)保從而控制進(jìn)入醫(yī)保目錄的名額，境外原研藥的政策利好對國內(nèi)創(chuàng)新藥企業(yè)必定形成競爭壓力。

第二種則是國內(nèi)已上市藥品增加境外已批準(zhǔn)新適應(yīng)癥的。

若原研藥品在中國已獲批準(zhǔn)用于某適應(yīng)癥5年以上，增加境外已批準(zhǔn)的其它適應(yīng)癥的情形，還需要同時(shí)滿足一系列條件。因此，如考慮采用境外數(shù)據(jù)支持新適應(yīng)癥申報(bào)時(shí)，還應(yīng)針對性開展該藥品對于中國臨床分離株的體外抑菌試驗(yàn)等作為支持性證據(jù)之一；遞交的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)可供臨床試驗(yàn)現(xiàn)場核查或提供了國外先進(jìn)監(jiān)管機(jī)構(gòu)（歐盟EMA、美國FDA、日本PMDA）核查相關(guān)證明性文件以支持該臨床數(shù)據(jù)真實(shí)、可靠、完整，可考慮基于境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)評價(jià)情況，減或免臨床試驗(yàn)。

值得注意的是國內(nèi)已上市藥品增加境外已批準(zhǔn)新適應(yīng)癥的，疾病病因、病理變化等差別較大（例如：抗凝藥品用于心血管疾病和下肢深靜脈血栓性疾病；免疫抑制劑用于皮膚疾病、消化系統(tǒng)疾病、風(fēng)濕免疫疾病、腫瘤等）；原研藥品對于不同適應(yīng)癥疾病的療效差異較大（例如：TNFα抑制劑在不同適應(yīng)癥中的療效存在較大差異）等情形，通常不支持采用境外數(shù)據(jù)批準(zhǔn)新適應(yīng)癥申請。

實(shí)際上國內(nèi)目前超適應(yīng)癥使用，或者是需要增加境外已批準(zhǔn)新適應(yīng)癥最多的藥品就是抗凝藥品用于心血管疾病和下肢深靜脈血栓性疾??；免疫抑制劑用于皮膚疾病、消化系統(tǒng)疾病、風(fēng)濕免疫疾病、腫瘤藥。其中對于抗腫瘤藥企業(yè)影響最大，預(yù)計(jì)除了屬于罕見病的腫瘤可以被認(rèn)可境外臨床數(shù)據(jù)，其余產(chǎn)品都還是都要有國內(nèi)的臨床數(shù)據(jù)。

第三種是境外已上市復(fù)方藥品的單藥均在國內(nèi)上市。

這類復(fù)方藥品的已上市單藥完成的中國患者臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)和境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，該藥品用于中國患者的獲益大于風(fēng)險(xiǎn)，且與境外人群數(shù)據(jù)相比未見明顯種族因素的影響；所遞交的該復(fù)方藥品境外臨床試驗(yàn)研究符合國內(nèi)外復(fù)方藥物臨床研究相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則建議，且相關(guān)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)可用于充分評價(jià)其安全性和有效性；所遞交的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)可供臨床試驗(yàn)現(xiàn)場核查或提供了國外先進(jìn)監(jiān)管機(jī)構(gòu)（歐盟EMA、美國FDA、日本PMDA）核查相關(guān)證明性文件以支持該臨床數(shù)據(jù)真實(shí)、可靠、完整?？煽紤]基于境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)評價(jià)情況，減或免臨床試驗(yàn)。

預(yù)計(jì)COPD、哮喘、糖尿病、高血壓等產(chǎn)品的復(fù)方產(chǎn)品如果此前未在國內(nèi)進(jìn)口預(yù)計(jì)短期內(nèi)都會申報(bào)上市。

02  境外改良藥

本次注冊分類征求意見稿將境外上市的原研藥品和改良型藥品申請?jiān)诰硟?nèi)上市都?xì)w屬為5.1類。過往境外上市的改良藥究竟屬于5.1類還是5.2類一直存在爭議，一方面它不屬于原研藥品，另一方面它又不和原研藥品完全一致，不能完全屬于仿制藥。

臨床優(yōu)勢可能會成為境外改良藥的攔路虎，因?yàn)閲獾姆ㄒ?guī)并沒有強(qiáng)制的“臨床優(yōu)勢”，況且臨床優(yōu)勢的判斷標(biāo)準(zhǔn)如何也暫未明確。

《境外已上市境內(nèi)未上市藥品臨床技術(shù)要求（征求意見稿）》對國內(nèi)已上市藥品增加境外已批準(zhǔn)新劑型、新給藥途徑、新規(guī)格類改良藥提出可以減/免臨床試驗(yàn)的情形：原研藥品在中國上市5年以上，增加新劑型、新給藥途徑、新規(guī)格用于原研藥品已批準(zhǔn)適應(yīng)癥的情形，如同時(shí)滿足已上市原研藥品完成的中國患者臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)及境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，該藥品用于中國患者的獲益大于風(fēng)險(xiǎn)，且與境外人群數(shù)據(jù)相比未見明顯種族因素的影響；遞交的該化合物新劑型、新給藥途徑、新規(guī)格境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)可用于充分評價(jià)其用于相同適應(yīng)癥人群的安全性和有效性；遞交的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)可供臨床試驗(yàn)現(xiàn)場核查或提供了國外先進(jìn)監(jiān)管機(jī)構(gòu)（歐盟EMA、美國FDA、日本PMDA）核查相關(guān)證明性文件以支持該臨床數(shù)據(jù)真實(shí)、可靠、完整，可考慮基于境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)評價(jià)情況，減或免臨床試驗(yàn)。

由此可見，境外改良藥如果在境外的研究透徹，在國內(nèi)減免臨床試驗(yàn)還是非常有可能，但是如果臨床數(shù)據(jù)和原研相比只有非劣沒有優(yōu)勢，是否可以從提高患者給藥的依從性、減少不良反應(yīng)、對患者的獲益大于風(fēng)險(xiǎn)等理由作為立題依據(jù)。 否則，水至清則無魚，改劑型能做到顯著性的臨床優(yōu)勢的產(chǎn)品可能比創(chuàng)新藥更難。

03  仿制藥

境外原研藥品如有充分證據(jù)證明無效或安全性問題嚴(yán)重的，則不批準(zhǔn)其在中國開展臨床試驗(yàn)。值得注意的是，征求意見稿提到臨床數(shù)據(jù)來源不僅僅只關(guān)注注冊的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，還有上市后臨床數(shù)據(jù)，包括國外監(jiān)管機(jī)構(gòu)對原研藥品的動態(tài)評估。因此，國內(nèi)在立項(xiàng)仿制藥產(chǎn)品的時(shí)候就必須考慮境外已經(jīng)退市，特別是因?yàn)榘踩酝耸械漠a(chǎn)品是否值得立項(xiàng)。

征求意見稿對境外已上市境內(nèi)未上市藥品的仿制藥臨床試驗(yàn)要求有了新的方向，對于一直以來困惑的新三類藥品臨床試驗(yàn)怎么做有了解答。需考慮原研藥品臨床評價(jià)結(jié)果及制劑學(xué)兩個(gè)方面的因素。基于原研藥品臨床評價(jià)的結(jié)果，開展必要的中國患者人群臨床試驗(yàn)的考慮與原研藥品臨床試驗(yàn)要求考慮一致。這意味著新三類仿制藥的臨床數(shù)據(jù)可以“參照”境外已上市的原研藥，是否需要補(bǔ)制劑學(xué)和臨床研究資料，取決于境外上市原研藥品的研發(fā)質(zhì)量。

對于化學(xué)仿制藥來說，本次法規(guī)的變更主要是流程方面的，例如仿制藥的注冊申請，原則上應(yīng)在所選參比制劑納入?yún)⒈戎苿┕寄夸浐筇岢?，所選參比制劑未納入?yún)⒈戎苿┠夸浀模谏陥?bào)前應(yīng)與藥審中心溝通交流并達(dá)成一致意見后方可提交。這意味著哪個(gè)仿制藥有人在做了業(yè)界都一清二楚，企業(yè)也可以先做完藥學(xué)部分的研發(fā)在生物等效性研究啟動前的合理時(shí)間內(nèi)申報(bào)參比制劑，企業(yè)可以贏得時(shí)間但要面臨所選擇的參比制劑可能不被認(rèn)可的風(fēng)險(xiǎn)，這風(fēng)險(xiǎn)預(yù)計(jì)企業(yè)會通過溝通會來規(guī)避。

仿制境內(nèi)已上市藥品所用的化學(xué)原料藥可申請單獨(dú)審評審批，申請單獨(dú)審評審批的化學(xué)原料藥審評時(shí)限為200個(gè)工作日，這類原料藥獲批有利于打破制劑-原料一體化企業(yè)對原料的控制。

變更原料藥的供應(yīng)商的流程的明確可以視為本次亮點(diǎn) ，變更制劑所用原料藥的供應(yīng)商按風(fēng)險(xiǎn)分為重大變更、中等變更。中等變更中原料藥的物理特性和雜質(zhì)狀況等需保持一致，且對制劑質(zhì)量無影響。中等變更需要對變更前后的原料藥進(jìn)行全面的質(zhì)量對比研究，研究所采用的方法需經(jīng)過驗(yàn)證，重點(diǎn)比較變更前后原料藥的雜質(zhì)狀況、原料藥與制劑體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的指標(biāo)（如晶型、粒度分布、分子量分布、粘度等）等保持一致。對采用變更前和變更后原料藥制備的制劑進(jìn)行質(zhì)量對比研究，重點(diǎn)證明變更前后樣品的溶出/釋放行為、或與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)、雜質(zhì)狀況等保持一致。對采用變更后原料藥連續(xù)生產(chǎn)的三批制劑進(jìn)行檢驗(yàn)。對采用變更后原料藥生產(chǎn)的一批制劑進(jìn)行加速及長期穩(wěn)定性考察，申請時(shí)提供不少于3個(gè)月的穩(wěn)定性研究資料，并與變更前產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較。

若原料藥的物理特性和雜質(zhì)狀況并不一致，對制劑質(zhì)量有影響就屬于重大變更，重大變更必要時(shí)需考慮進(jìn)行體內(nèi)生物等效性研究。這意味著更改原料藥的供應(yīng)商只要屬于中等變更有望不需要進(jìn)行體內(nèi)生物等效性研究，這意味著非制劑-原料企業(yè)可能會在申報(bào)注冊時(shí)就會2家及以上的企業(yè)的原料藥廠家的產(chǎn)品同時(shí)申報(bào)備案。