2020年8月11日，北京大學(xué)分子醫(yī)學(xué)研究所、麥戈文腦研究所陳良怡課題組與北京大學(xué)第一醫(yī)院兒科王靜敏課題組合作在Science Bulletin雜志在線發(fā)表題為 ” Live-cell superresolution pathology reveals different molecular mechanisms of Pelizaeus-Merzbacher disease” 的研究論文。合作團(tuán)隊利用活細(xì)胞超分辨率成像對佩梅病（Pelizaeus-Merzbacher disease，PMD）展開研究，首次建立了該疾病不同分型在細(xì)胞水平上的表征，揭示了其不同的發(fā)病機(jī)制，并利用該平臺成功篩選出可特異性恢復(fù)最嚴(yán)重佩梅病疾病表型的對癥藥物。該研究提出活細(xì)胞超分辨病理學(xué)的概念，期待為臨床醫(yī)生提供目前由其他檢測方法無法獲得的診斷及預(yù)后信息。

佩梅病是目前已知19種中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘化缺陷導(dǎo)致的以腦白質(zhì)發(fā)育不良為主要表現(xiàn)的髓鞘化低下性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良疾病（Hypomyelination leukodystrophy disorder, HLD）譜系中最具代表性的疾病，也叫HLD1型，是X染色體隱性遺傳疾病，全球發(fā)病率為十萬到幾十萬分之一，臨床特征性表現(xiàn)為眼球震顫、智力運動發(fā)育落后、痙攣性截癱、共濟(jì)失調(diào)等，目前尚沒有有效治療藥物。佩梅病依據(jù)臨床癥狀從重到輕，分為先天型、中間型和經(jīng)典型三類。佩梅病主要由于PLP1基因重復(fù)或錯義突變所致，PLP1蛋白是中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘蛋白的主要成分，其突變會引起神經(jīng)髓鞘合成障礙以及正常髓鞘形成缺陷，進(jìn)而導(dǎo)致佩梅病的發(fā)生。為什么同一PLP1基因突變會導(dǎo)致不同嚴(yán)重程度的佩梅病分型至今仍不清楚。

研究團(tuán)隊在佩梅病患者群中選取了7種病人來源的不同臨床分型的PLP1錯義突變，利用海森結(jié)構(gòu)光超分辨成像手段，觀察比較正常和疾病細(xì)胞內(nèi)PLP1蛋白運輸與分泌過程的差異。研究發(fā)現(xiàn)，PLP1的突變會引起三種細(xì)胞表型，與病人的臨床分型完美對應(yīng)。進(jìn)一步，超分辨率成像也揭示了亞型間不同的發(fā)病機(jī)制：最嚴(yán)重表型細(xì)胞中PLP1駐留在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的形變；中間型細(xì)胞中很大一部分PLP1轉(zhuǎn)運出內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基體，但是被錯誤分選到溶酶體中；輕微表型的細(xì)胞中PLP1被正確的分選到轉(zhuǎn)運囊泡中，但是這些囊泡在轉(zhuǎn)運、錨定到細(xì)胞質(zhì)膜下以及與細(xì)胞膜融合的過程存在缺陷 （見總結(jié)框圖）。基于這個系統(tǒng)，研究者篩選出兩種在細(xì)胞水平上可以緩解最嚴(yán)重細(xì)胞表型的化合物，分別為膽固醇（Cholesterol）和姜黃素（Curcumin）。

綜上，研究團(tuán)隊找到了細(xì)胞水平的佩梅病診斷標(biāo)志物，揭示了該疾病同樣表型下的不同發(fā)病機(jī)制，并為預(yù)后評估及藥物靶點的精準(zhǔn)篩選提供了有力依據(jù)。與2020年7月1日美國凱斯西儲大學(xué)Paul J. Tesar研究組在Nature雜志上發(fā)現(xiàn)的，通過基于可控基因操縱的方法抑制蛋白脂蛋白PLP1可以達(dá)到在小鼠上緩解佩梅病癥狀的工作相比(Suppression of proteolipid protein rescues Pelizaeus-Merzbacher disease)，此工作篩選出來的姜黃素可以跨越血腦屏障，并且已被用于其他疾病的臨床治療，具有可靠的安全性，因此能夠更快以老藥新用的形式進(jìn)入臨床試驗。進(jìn)一步，這個平臺也可以以姜黃素類型的藥物為起點，篩選優(yōu)化出對佩梅病更有效力的化合物或藥物。這將為長期遭受該種疾病病痛折磨的患者及家庭帶來希望。

目前，該項研究已被Science Bulletin在線發(fā)表，文章第一作者為北京大學(xué)鄭曉璐博士，通訊作者由北京大學(xué)分子醫(yī)學(xué)研究所陳良怡教授和北京大學(xué)第一醫(yī)院兒科王靜敏教授共享。該研究獲得國家自然科學(xué)基金委、科技部國家重點研發(fā)計劃、北京自然科學(xué)基金委及UMHS-PUHSC轉(zhuǎn)化臨床研究等項目的支持。

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