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學科前沿 | 陳良怡/王靜敏團隊合作利用活細胞超分辨率成像預測佩梅病臨床疾病表型以及篩選精準對癥藥物

PPS 點擊 藍字關注我們↑↑↑↑ 2020年8月11日,北京大學分子醫學研究所、麥戈文腦研究所陳良怡課題組與北京大學第一醫院兒科王靜敏課題組合作在Science Bulletin雜志在線發表題為 ” Live-cell superresolution pathology reveals different molecular mecha

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2020年8月11日,北京大學分子醫學研究所、麥戈文腦研究所陳良怡課題組與北京大學第一醫院兒科王靜敏課題組合作在Science Bulletin雜志在線發表題為 ” Live-cell superresolution pathology reveals different molecular mechanisms of Pelizaeus-Merzbacher disease” 的研究論文。合作團隊利用活細胞超分辨率成像對佩梅病(Pelizaeus-Merzbacher disease,PMD)展開研究,首次建立了該疾病不同分型在細胞水平上的表征,揭示了其不同的發病機制,并利用該平臺成功篩選出可特異性恢復最嚴重佩梅病疾病表型的對癥藥物。該研究提出活細胞超分辨病理學的概念,期待為臨床醫生提供目前由其他檢測方法無法獲得的診斷及預后信息。

佩梅病是目前已知19種中樞神經系統髓鞘化缺陷導致的以腦白質發育不良為主要表現的髓鞘化低下性腦白質營養不良疾?。℉ypomyelination leukodystrophy disorder, HLD)譜系中最具代表性的疾病,也叫HLD1型,是X染色體隱性遺傳疾病,全球發病率為十萬到幾十萬分之一,臨床特征性表現為眼球震顫、智力運動發育落后、痙攣性截癱、共濟失調等,目前尚沒有有效治療藥物。佩梅病依據臨床癥狀從重到輕,分為先天型、中間型和經典型三類。佩梅病主要由于PLP1基因重復或錯義突變所致,PLP1蛋白是中樞神經系統髓鞘蛋白的主要成分,其突變會引起神經髓鞘合成障礙以及正常髓鞘形成缺陷,進而導致佩梅病的發生。為什么同一PLP1基因突變會導致不同嚴重程度的佩梅病分型至今仍不清楚。

研究團隊在佩梅病患者群中選取了7種病人來源的不同臨床分型的PLP1錯義突變,利用海森結構光超分辨成像手段,觀察比較正常和疾病細胞內PLP1蛋白運輸與分泌過程的差異。研究發現,PLP1的突變會引起三種細胞表型,與病人的臨床分型完美對應。進一步,超分辨率成像也揭示了亞型間不同的發病機制:最嚴重表型細胞中PLP1駐留在內質網中,引起內質網的形變;中間型細胞中很大一部分PLP1轉運出內質網和高爾基體,但是被錯誤分選到溶酶體中;輕微表型的細胞中PLP1被正確的分選到轉運囊泡中,但是這些囊泡在轉運、錨定到細胞質膜下以及與細胞膜融合的過程存在缺陷 (見總結框圖)。基于這個系統,研究者篩選出兩種在細胞水平上可以緩解最嚴重細胞表型的化合物,分別為膽固醇(Cholesterol)和姜黃素(Curcumin)。

綜上,研究團隊找到了細胞水平的佩梅病診斷標志物,揭示了該疾病同樣表型下的不同發病機制,并為預后評估及藥物靶點的精準篩選提供了有力依據。與2020年7月1日美國凱斯西儲大學Paul J. Tesar研究組在Nature雜志上發現的,通過基于可控基因操縱的方法抑制蛋白脂蛋白PLP1可以達到在小鼠上緩解佩梅病癥狀的工作相比(Suppression of proteolipid protein rescues Pelizaeus-Merzbacher disease),此工作篩選出來的姜黃素可以跨越血腦屏障,并且已被用于其他疾病的臨床治療,具有可靠的安全性,因此能夠更快以老藥新用的形式進入臨床試驗。進一步,這個平臺也可以以姜黃素類型的藥物為起點,篩選優化出對佩梅病更有效力的化合物或藥物。這將為長期遭受該種疾病病痛折磨的患者及家庭帶來希望。

目前,該項研究已被Science Bulletin在線發表,文章第一作者為北京大學鄭曉璐博士,通訊作者由北京大學分子醫學研究所陳良怡教授和北京大學第一醫院兒科王靜敏教授共享。該研究獲得國家自然科學基金委、科技部國家重點研發計劃、北京自然科學基金委及UMHS-PUHSC轉化臨床研究等項目的支持。

信息來源:北京大學分子醫學研究所

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本文來源:藥學進展 作者:北大分子研究所
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