疫情的契機，可能將國內抗病毒研發推向新一輪高潮，尤其是乙肝領域。國內醫藥的“老大哥”恒瑞和“新大哥”百濟已經率先覺醒，并先后“熱場”。抗病毒領域實際上可能正成為腫瘤藥企走向Bigpharma的一條“優選之路”。 在今天，丙肝這種隱蔽性極強的傳染性疾病
疫情的契機，可能將國內抗病毒研發推向新一輪高潮，尤其是乙肝領域。國內醫藥的“老大哥”恒瑞和“新大哥”百濟已經率先覺醒，并先后“熱場”?？共《绢I域實際上可能正成為腫瘤藥企走向Bigpharma的一條“優選之路”。
在今天，丙肝這種隱蔽性極強的傳染性疾病已經可以完全治愈。
今年諾貝爾生理學或醫學獎將榮譽授予了人類與丙肝病毒（HCV）斗爭中做出的決定性貢獻的三位科學家，哈維阿爾特 (Harvey J. Alter)、邁克爾霍頓 (Michael Houghton)以及查爾斯賴斯 (Charles M. Rice)。
在新冠病毒肆虐的2020年，這三位科學家的故事仿佛是一種激勵。
為此，E藥經理人此次采訪到了曾與邁克爾霍頓共事的朱青博士，她現在擔任騰盛博藥公司生物制藥部門負責人。
2004年朱青受艾米韋納（Amy Weiner）和邁克爾霍頓的邀請加入美國凱龍公司（Chiron Corporation），在邁克爾霍頓的直接指導下從事丙型肝炎疫苗的臨床轉化試驗工作，直至2007年。
朱博士現任騰盛博藥生物制藥部門高級副總裁，繼續從事治愈乙肝藥物的研究工作。
“我加入邁克爾霍頓教授的團隊是在2004年，那時HCV體外培養系統被開發出來不久，丙型肝炎在當時迎來第二輪研發浪潮?！?/span>
朱青口中的第二次丙肝研發浪潮，源自德國科學家巴特斯切勒（Ralf Bartenschlager）在1989年開發出一種可在人肝癌細胞內進行繁殖的HCV體外培養系統。這種系統可從體外培養的肝癌細胞中快速獲取大量HCV，大大地降低了丙肝病毒試驗的門檻，丙肝研發也隨之變得火熱起來。這其中邁克爾霍頓研究團隊所在的凱龍公司占據一席之地。
早在1975年另一位諾獎獲得者哈維阿爾特在工作中發現了一種新型肝炎病毒，并將其命名為“非甲非乙肝炎”。但這種病毒在發現后的十幾年中，關于它的研究卻一直停滯不前。直到1989年，霍頓團隊打破僵局發現這種病毒的基因片段并將其更名為“丙肝病毒”。
霍頓團隊的的發現也為之后一系列HCV病毒研究開辟了道路。之后丙肝病毒檢測試紙的出現，使HCV基本從血庫中被清除，減少了輸血被傳染丙肝的風險。
“如果沒有霍頓教授的研究發現，之后HCV體外培養系統的構建自然無從談起。而且在80年代中后期，生物基因研究遠比現在要困難得多的多?！?/span>
所以當聽說邁克爾霍頓獲得諾貝爾獎的消息，朱青一點都不感到意外。
“實至名歸。在我2004年還在丙肝研究領域工作時大家就已經在討論邁克爾應該獲得諾貝爾獎。他的發現對這個疾病的影響是巨大的，對人類公共衛生的意義也是巨大的?！?/span>
現實也的確如此。2013年，邁克爾霍頓獲得被稱作“小諾貝爾獎”的加拿大蓋爾德納國際獎，以表彰他在丙肝領域的基礎貢獻。不過，霍頓卻因該獎沒有同時授予他的兩位重要合作者朱桂霖（Qui-Lim Choo）和郭勁宏（George Kuo）而拒絕了這項榮譽。在接受加拿大廣播公司采訪時，他表示在丙肝病毒方面的研究成果是和兩位合作者共同完成的，獎項頒給自己一個人他感到“不公平”。這在當年是頗為轟動的新聞，邁克爾霍頓也成為歷史上第一個拒絕該獎項的獲獎者。
不過在朱青看來，這很符合他所認識的邁克爾霍頓教授。“他對自己的團隊很尊重，在工作中也很講究公平。我們當時的工作方式是open door，即便是在高級領導團隊的位置邁克爾也跟所有人一樣的辦公室，不會有級別的差異?！被纛D的團隊精神也為他贏得了同事的忠誠?！皳宜型聲x擇十幾年一直跟隨他，即便他離開企業回到加拿大的學校從事研究?！?/span>
邁克爾霍頓身上另一點讓朱青感到欽佩的便是他對傳染病研究領域不變的熱忱?！八麑蒲泻涂茖W有一種激情。那時候不管多忙邁克爾幾乎每周都會帶領我們開文獻討論會，不管是文獻上的新發現還是同事的新想法都能讓他興奮。我想這是我在他身上看到的科學家精神?！奔幢惚沃委熕幬镆呀浹邪l出來的今天，邁克爾霍頓依然繼續著他的研究。
雖然丙肝的研究故事仍在繼續，但制藥行業的目光已經投向了抗病毒領域里更遠的地方。乙肝這個早于丙肝被發現卻遲遲沒有有效治療手段的疾病成為眾多制藥企業攻關的下一個目標。
2020年7月，對國內“抗病毒人”而言，可能是極不平凡的一個月。
第一周，“抗病毒人”便迎來了退休半年的孫飄揚，他的第一站便是高舉抗病毒的創業大旗。
7月6日，恒瑞官宣：孫飄揚與恒瑞醫藥合資設立瑞利迪醫藥，該公司將全面負責抗病毒療法的研發、生產、銷售及相關的進出口業務。值得關注的是，官宣前夕恒瑞醫藥有兩款抗乙肝病毒1類新藥已經獲得NMPA批準，開展人體臨床試驗。業內人士猜測，瑞利迪成立后，這些原屬于恒瑞研發管線內的抗病毒創新藥，很可能轉移到瑞利迪內部進行研發孵化。
戰火已備，號角一吹。再兩周，“抗病毒人”便迎來Biotech新貴百濟神州，而百濟“開疆拓土”的第一站也是選擇了抗病毒領域。
7月20日，百濟官宣與Assembly研發管線中3款用于治療慢性乙型肝炎感染的臨床階段核心抑制劑在中國達成合作，百濟獲得三款藥在中國（包括港澳臺地區）獨家開發和商業化的權利。上述藥物有2款目前處于臨床2期。
疫情的爆發，將抗病毒研發再次推向“高光”時刻，讓科學家、企業家的視線重新回歸這一相對“冷門”的領域。據業內人士介紹，中國的抗病毒創新藥研發者積累時間較短，加之真正的抗病毒新藥比普通新藥研發的周期更長，所以目前多數以仿制藥為主。
國內醫藥的“老大哥”恒瑞和“新大哥”百濟率先覺醒，并先后“熱場”。雖然時機很妙，但抗病毒領域實際上可能正成為腫瘤藥企走向Bigpharma的一條“優選之路”。
事實上，疫情的契機，可能將國內抗病毒研發推向新一輪高潮，尤其是乙肝領域。
朱青本人的博士后研究在乙肝研究領域久負盛名的Fox Chase腫瘤中心完成，師從克里斯托弗西格（Christopher Seeger）。西格發現了乙肝病毒逆轉錄復制起始機制，為目前乙肝病毒復制模型提供依據。此外該中心的巴魯克布倫博格（Baruch Blumberg）因發現乙肝病毒表面抗原（Australia antigen）獲1976年諾貝爾獎。
據朱青介紹，國際上肝病病毒的研發經歷了大致兩輪高潮，第一輪是“丙肝熱”，丙肝病毒被發現并被命名時，很多學者研究方向從乙肝轉向丙肝。
期間，最早上市的藥物是廣譜抗病毒藥物利巴韋林和干擾素，這兩個藥物單方活性都很差、但組合起來可以有50%左右的治愈率。遺憾的是兩藥物毒性都很大，而治愈丙肝耗時非常長。
到2011年5月，福泰率先上市了首款NS3/4A蛋白酶抑制劑Incivek，當年第四季度銷售即達到4.5億美元，成為史上銷售最快的新藥。而默沙東的Victrelis和強生的Olysio的緊隨其后，似乎要形成三雄爭霸的局面。
銷售增長帶來快感的同時，福泰、默沙東、強生并沒有注意到潛伏的“危機”。
這時，另一類丙肝新藥、RNA聚合酶NS5B抑制劑開始顛覆這個市場。這個藥來自Pharmasset，后來被吉利德孤注一擲以113億收購，而NS5B抑制劑后來也成為一代“丙肝神藥”索非布韋。
由于索非布韋驚人的療效，很多競爭對手的未上市的同類產品“胎死腹中”，已上市的產品則是短暫輝煌，其中不乏默沙東、BMS、強生等主路競爭對手的被迫退出。
陸陸續續，所有公司都停止了丙肝藥物的研發，而丙肝疫苗雖未被研發出來，但由于需求并不迫切，研究并不多。
相反，乙肝至今仍無藥可用，由此第二波浪潮就發生了：由丙肝轉向乙肝的攻克。
由于國內制藥創新興起較晚，所以第一輪“丙肝熱”并未參與，第二輪對乙肝的攻克也才剛剛開始。
但對于乙肝研發來說，中國具有天然“優勢”，據國家衛健委疾控局發布的《2019年全國法定傳染病疫情概況》估算，中國乙肝病毒感染者約7000萬人，每年新增約40萬。國內肝癌和肝硬化患者中有約80%是由乙肝導致，估算規模約200億元。
相比腫瘤的扎堆研發而言，“乙肝大國”的研究卻并不太多，所以抗病毒領域在中國也是藍海戰場。隨著恒瑞、百濟的加入，無疑會助推中國進入第二輪浪潮，參與乙肝的攻克，與國際藥企同臺PK。
除了恒瑞和百濟這樣的大體量，“小體量”公司正在成為“搶眼新秀”，并陸續通過資本市場進入大眾投資人的視野。
歌禮生物是港交所新規后生物醫藥的第一股，也是第一家作為肝病藥、抗艾藥研發“新秀”進入大眾視野的公司。據悉，該公司已上市有3款產品，其中2款是HCV藥物達諾瑞韋（靶點NS3/4A ）和拉維達韋（靶點NSSA ），另一款是與羅氏合作推出用于治療慢性乙肝的派羅欣，2019年，戈諾衛實現銷售額1.24億元，同比增長72.2%。在研產品管線上，目前在肝病領域有9個項目。
特寶生物則是科創板上的肝病“新秀”。2020年1月17日，該公司憑借已經上市的抗乙肝病毒、丙肝病毒1類新藥派格賓及其他在研創新藥，成功登陸上交所科創板。
在一級市場還有一些“新秀”頗為搶眼，騰盛博藥便是最具代表性的例子。9月，一手創立吉利德中國的羅永慶走出“丙肝神話”公司，第一站便是騰盛博藥。該公司專注于抗病毒新藥研發，目前研發管線上有十余款抗病毒、抗感染產品在研。與疫苗界的康希諾一般，騰盛博藥也是含著金鑰匙出生的。據悉，該公司成立之時即完成了2.6億美元的融資，其中不乏博裕資本、紅杉資本、云鋒基金、通和毓承資本等明星資本的參與。
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本文來源：E藥經理人 作者：Jessie 譚安洋
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