腎上腺腦白質營養不良（adrenoleukodystrophy，ALD）是一種致命性、神經退行性、X連鎖隱性遺傳病，發病率 0.5/10 萬～1/10 萬，多見于年輕男孩兒，影響全球大約21000例男性新生兒。

ALD發病原因是ABCD1 基因突變導致其編碼的腎上腺腦白質營養不良蛋白（ALDP）結構改變或功能缺失，造成患者體內的極長鏈飽和脂肪酸（VLCFA） 不能進入過氧化物酶體進行β-氧化， 從而在血漿和組織細胞中蓄積，導致線粒體功能障礙，氧化應激加劇，生物膜功能破壞，最終引起神經系統脫髓鞘和腎上腺皮質功能減退等病理變化。

腦型腎上腺腦白質營養不良（cerebral adrenoleukodystrophy，CALD）是ALD最為嚴重的一種形式。大約40%的ALD男孩兒會進展為CALD，大多數患者負責思考和肌肉控制的神經功能嚴重喪失，如果不加以治療，則進展迅速，最終死亡。CALD表現為6種主要人體功能障礙（MFDs），包括溝通障礙、皮質盲（雙眼視覺完全喪失）、胃管喂食、完全失禁、輪椅依賴、自主運動完全喪失，嚴重損害患者的獨立生活功能。

ALD目前尚無特效療法，異體造血干細胞移植（allo-HSCT）是當前臨床上ALD的標準治療方式，可以糾正VLCFA代謝紊亂、改善臨床癥狀，提高長期生存率。但allo-HSCT需要早期治療才效果明顯，而且受限于患者骨髓配型供體難以獲得，另外allo-HSCT帶來的免疫排斥反應、移植相關死亡、移植物抗宿主病風險都顯著增高?；虔煼ū徽J為是ALD最有潛力的治療手段。

10月2日，Bluebird宣布歐洲藥品管理局（EMA）已經正式受理其基因療法elivaldogene autotemcel ( Lenti-D?，Eli-cel)用于治療腦型腎上腺腦白質營養不良（CALD）的上市申請。今年7月，Lenti-D進入了EMA人用藥品委員會（CHMP）的加速審評通道，可以讓其歐盟上市申請的審批周期從210天縮短至150天。Bluebird計劃2021年中向FDA提交Lenti-D的上市申請。

此前，Lenti-D治療CALD曾獲得FDA和EMA授予的孤兒藥資格，并且于2018年5月獲得了FDA授予的突破性療法（BTD）資格，于2018年7月獲得EMA授予的優先開發藥物（PRIME）資格。Lenti-D還獲得過FDA的罕見兒科疾病治療藥物資格認定，如果獲批上市，Bluebird可以獲得一張價值超過1億美元的優先審評券。

Lenti-D是從患者體內取出自體造血干細胞，在體外使用搭載人ABCD1基因的慢病毒轉導修飾，然后回輸給患者。功能基因在體內表達ALDP蛋白，就可以促進VLCFA降解，減輕其在大腦的積蓄。從FDA授予Lenti-D突破性療法資格以及Bluebird此次向EMA提交上市申請所依據的II/III期ALD-102研究數據來看，Lenti-D對早期CLAD患者顯示出了較好的延緩疾病進展的治療潛力，且未見報道移植物抗宿主病、器官排斥或供體器官衰竭。

截至2020年1月，ALD-102研究共有32例患者接受Lenti-D治療，中位隨訪時間為30個月（9.1~70.7個月），31例患者的神經功能評分穩定。需要特別指出的是，23例患者已經完成24個月隨訪，存活且無主要功能障礙（MRD-free）的比例達到87%（20/23）。這20例患者都繼續進入到代號為LTF-304的長期隨訪研究中，其中14例已經完成至少4年的隨訪，10例已經完成至少5年隨訪。另外9例隨訪不足24個月的患者未表現出主要神經功能障礙。Bluebird還在開展一項代號為ALD-104的III期研究，評估CLAD患者先經過白消安和氟達拉濱清髓預處理后再接受Lenti-D治療的療效和安全性。

鑒于Lenti-D也是早期治療效果更好，CALD的早期診斷很重要，因為在現有治療條件下，患者的臨床結局都取決于疾病發展的臨床階段。新生兒的ALD篩查是早期診斷以及成功治療的關鍵因素。一旦新生兒被診斷患有ALD，定期進行MRI掃描以指示白質變化對于判斷是否進展為CALD至關重要。

在美國，新生兒ALD篩查已經于2016年2月被列為推薦的通用篩查，目前在17個州和華盛頓特區均可進行，覆蓋美國58％的新生兒。在美國境外，荷蘭衛生已批準將ALD納入其新生兒篩查計劃。盡管大多數歐盟國家尚未實施ALD新生兒篩查，但是在這方面也在努力嘗試推進。