繼5月底公布一項臨床試驗失敗后，輝瑞再次公布Ibrance又一臨床失敗，伴隨而來的還有禮來Verzenio取得突破性進(jìn)展。作為全球首款CDK4/6抑制劑，輝瑞將無緣防止HR+/HER2-早期乳腺癌復(fù)發(fā)市場嗎？

突破性療法備受關(guān)注，同一領(lǐng)域的新藥出現(xiàn)后的打擊也往往最為致命。

近日，輝瑞年銷售額近50億美元的重磅藥物Ibrance再次公布一項臨床失敗，據(jù)悉，在今年5月，輝瑞就已經(jīng)公布了該藥物的一項臨床失敗。而禮來也在6月公布了其CDK4/6的臨床進(jìn)展：顯著降低了早期乳腺癌復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險。

Ibrance作為全球首個上市的CDK4/6抑制劑，2015年獲得FDA優(yōu)先審批聯(lián)合來曲唑作為內(nèi)分泌治療為基礎(chǔ)的初始方案用于治療ER+/HER2-絕經(jīng)后晚期乳腺癌，市場份額占據(jù)將近90%。

作為全球首款CDK4/6的選擇性抑制劑，半年內(nèi)兩項臨床失敗，輝瑞或?qū)⑴c早期乳腺癌復(fù)發(fā)市場道別？

01 臨床接連失敗 

10月10日，輝瑞宣布，其靶向抗癌藥Ibrance（中文商品名：愛博新，通用名：palbociclib，哌柏西利）用于治療在完成新輔助化療后仍有浸潤性疾病的激素受體陽性/人表皮生長因子受體2陰性（HR+/HER2-）早期乳腺癌（eBC）患者的3期PENELOPE-B試驗沒有達(dá)到改善無侵襲性疾病生存期（iDFS）的主要終點(diǎn)。  

實(shí)際上，這已經(jīng)是半年來輝瑞第二次宣布Ibrance作為輔助治療臨床失敗的消息了。5月底，輝瑞對評估Ibrance聯(lián)合內(nèi)分泌療法治療HR+/HER2- eBC的3期PALLAS試驗進(jìn)行了更新。該試驗在HR+/HER2- eBC女性和男性患者中開展，包括有中高復(fù)發(fā)風(fēng)險的患者，評估了Ibrance聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)輔助內(nèi)分泌療法、標(biāo)準(zhǔn)輔助內(nèi)分泌療法的療效和安全性。在進(jìn)行了預(yù)先計劃的療效和無效性分析之后，獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會（DMC）確定，該試驗不太可能在主要終點(diǎn)iDFS方面顯示出統(tǒng)計學(xué)上的顯著改善。

前行者的跌倒給了后者超越的機(jī)會。盡管輝瑞的Ibrance是全球第一個上市CDK4/6選擇性抑制劑，但禮來的Verzenio可能是第一個入局防止HR+/HER2-早期乳腺癌復(fù)發(fā)的CDK4/6抑制劑。

就在輝瑞公布PALLAS試驗失敗后不久，6月，禮來就在歐洲腫瘤學(xué)會（ESMO）上公布了Verzenio的最新臨床進(jìn)展：3期monarchE研究的陽性結(jié)果顯示，在高危、淋巴結(jié)陽性、HR+/HER2-早期乳腺癌患者中，與標(biāo)準(zhǔn)輔助內(nèi)分泌治療相比，Verzenio聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)輔助內(nèi)分泌治療顯著降低了乳腺癌復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險。

數(shù)據(jù)也能顯示出Verzenio與Ibrance的差距，在Verzenio的試驗中，對照組的11.3％的患者復(fù)發(fā)了，而Verzenio組的為7.8％；而PALLAS試驗中，使用Ibrance聯(lián)合內(nèi)分泌療法的輔助治療并未比單獨(dú)激素治療更好地抵御乳腺癌的復(fù)發(fā)。

那么，錯失早期乳腺癌復(fù)發(fā)市場的背后，輝瑞將面臨什么？

02 錯失40億美元市場

輝瑞2019年財報中顯示，Ibrance的年銷售額高達(dá)49.61億美元，在所有產(chǎn)品中僅次于其13價肺炎疫苗。而禮來的Verzenio去年銷售額僅為5.8億美元，差距顯著。

銷售額巨大差距的背后，還有還有更大的市場份額差距。輝瑞年報數(shù)據(jù)顯示，在美國，Ibrance已占據(jù)CDK抑制劑類別的近90%市場份額、占據(jù)一線CDK抑制劑市場的80%份額。分析師Chris Boshoff指出，盡管PALLAS臨床失敗，但I(xiàn)brance仍然是市場公認(rèn)的“最佳”CDK4/6抑制劑，雖然它在輔助治療上臨床失敗，但依舊會在晚期乳腺癌CDK4/6抑制劑中脫穎而出。

同時，輝瑞也表示PALLAS的臨床失敗是可以彌補(bǔ)的損失。輝瑞公司腫瘤學(xué)部門全球總裁Andy Schmeltz在接受采訪時表示，輝瑞的財務(wù)預(yù)期并沒有受到太大的打擊，公司曾預(yù)測PALLAS會帶來20億美元的最高營收機(jī)會，風(fēng)險調(diào)整后為50％，但公司在腫瘤治療領(lǐng)域以及其他業(yè)務(wù)領(lǐng)域已經(jīng)取得了足夠的進(jìn)步，可以彌補(bǔ)這10億美元的預(yù)期損失。

天價市場背后數(shù)字的差距始終不容忽視，輝瑞似乎也需要緊張起來。

首先從銷售額上看，另外兩家的年增長明顯在侵蝕市場。2019年輝瑞palbociclib銷售額達(dá)49.6億美元，同比增長20%，諾華和禮來的CDK4/6年銷售額都不到10億美元，但諾華、禮來的CDK4/6抑制劑年銷售額更是同比增長高達(dá)104%、127%。

而在輝瑞目前失敗的領(lǐng)域——防止HR+/HER2-早期乳腺癌復(fù)發(fā)的CDK4/6輔助療法市場， ISI分析師Umer Raffat此前曾預(yù)測其可能為30億至40億美元。

03 全球抗腫瘤藥研發(fā)趨勢

延長生存期一直是抗腫瘤藥物研發(fā)的目標(biāo)，在這方面來講，CDK4/6有多厲害呢？

乳腺癌一直是威脅世界女性健康的第一大惡性腫瘤，但就中國而言，每年新發(fā)10個患者就有1個被確診為晚期乳腺癌，在接受過手術(shù)及規(guī)范治療的早期乳腺癌患者中，也有30~40%會發(fā)展為晚期乳腺癌。而晚期乳腺癌患者的總體中位生存期僅有2~3年，5年生存率僅約20%。

但從Ibrance獲批前十年，幾乎沒有突破性療法進(jìn)展。

Ibrance作為全球首個CDK4/6的選擇性抑制劑，可以有效延長生存期10個月。

而抗腫瘤藥作為全球藥物研發(fā)的一大方向，CDK4/6僅是熱門靶向之一。

西南證券研報顯示，短期來看，處于臨床III期的抗腫瘤藥物以小分子及單抗品種為主（占比接近90%），其中PD-(L)1品種仍然是最熱門的開發(fā)領(lǐng)域，PARP、CDK4/6熱度緊隨其后。

圖表來源：西南證券

PD-(L)1不用多說，知名的當(dāng)屬O藥、K藥，適應(yīng)癥包括肺癌、肝癌等多個大癌種。

PARP抑制劑專門針對BRCA變異相關(guān)癌癥，包括乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌等，值得注意的是，PARP抑制劑解決了胰腺癌多年無良藥的困境。

目前，已上市的包括阿斯利康與默克共同開發(fā)的olaparib、GSK的niraparib、輝瑞的talazoparib。

國內(nèi)方面，再鼎醫(yī)藥、百濟(jì)神州、基石/英派處于前列，恒瑞/豪森、天士力、青峰藥業(yè)、人福藥業(yè)等也在PARP抑制劑方面布局。

此外，依據(jù)各大MNC的臨床進(jìn)展，西南證券認(rèn)為，Bcl-2、TGF-β、CD47也頗具看點(diǎn)，或?qū)⒊蔀橹虚L期的研發(fā)趨勢。