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繼豪森和諾華4年之久的抗癌藥伊馬替尼專利之戰后，豪森、科倫、正大天晴、萬邦生化、中美華東制藥均申請勃林格殷格翰國際有限公司（BI）恩格列凈化合物專利無效，并取得勝利，為國內諸多仿制藥上市掃清了專利壁壘。

仿制藥和原研藥之間諸多的紛爭中，專利問題是企業必須直面的重要一環。一旦企業在推進仿制藥上市的進程中，遇到無法避開的專利問題，常用的途徑就是將相關的專利“無效掉”。業內已有多起知名專利權無效案，如2004年，12家制藥企業和北京市市民潘華平集體申請輝瑞萬艾可的主要成分枸櫞酸西地那非專利權無效。還有豪森和諾華就抗癌藥格列衛長達4年的專利之戰。

如今戰火燒到了國內外藥企虎視眈眈的糖尿病領域的重磅藥恩格列凈。豪森、科倫、正大天晴、萬邦生化、中美華東制藥均申請BI恩格列凈化合物專利無效。近日，國家知識產權局審查決定顯示，BI的恩格列凈化合物專利（專利號：CN201310414119.9）全部無效。

01 被判“不具備創造性”

繼2017年部分專利（1-6項）被宣告無效后，近日，國家知識產權局發布審查決定書宣告，勃林格殷格翰國際有限公司（BI）的恩格列凈化合物專利（專利號：CN201310414119.9）全部無效。該專利的申請日為2005年3月11日，原于2025年3月到期。

此次案例中，國內多家藥企就同一專利發起專利無效申請，為仿制藥上市掃除“專利障礙”。申請該專利7-9項無效的申請人有5個，分別是豪森藥業、四川科倫、萬邦生化、杭州中美華東制藥、正大天晴。最早申請無效宣告請求日為今年3月2日。

與專利挑戰者一旦成功即可享受一段時間的專利獨占期不同，若某一化合物專利權被無效掉之后，那么受益者將是同行業的所有企業。此前業內知名的案例是，2004年輝瑞萬艾可的主要成分枸櫞酸西地那非專利權案，該案由國內12家制藥企業和北京市市民潘華平提出異議，最終輝瑞專利被競爭者推翻。

中國藥科大學藥事管理系講師劉立春表示，在醫藥領域一個原研藥的化合物（活性成分）專利保護往往是最強的，在專利保護期內能夠限制仿制藥企對與該專利藥品有關的后續技術的使用。

同時，具備較強原研藥開發能力的外資企業已有較為完善的專利保護戰略，他們通常會將化合物和制備方法一起申請專利保護，同時圍繞這些核心專利構筑化合物衍生物、中間體、劑型、用途和制備方法等專利叢林，進而限制行業內競爭者對其核心專利技術的后續研發和使用。國內藥企在推進仿制藥上市的進程中，如果遇到無法規避的專利技術，解決的主要途徑就是向國家專利行政部門申請宣告相關的專利“無效”。

在宣告專利無效的過程中，仿制藥企會根據情況，選擇對專利文件所記載的權利要求進行部分無效或者一次性全部無效。例如，一項專利保護某化合物及其制備方法，仿制藥企通過分析發現，某化合物的專利可以被無效掉的，但是制備方法無法無效掉，那么企業就會只針對化合物進行無效，制備方法專利還會持續。在本案例中，BI的專利共有9項，其中2017年被宣告1-6項無效，7-9保留，而此次又被宣告7-9項無效。

然而，本專利的國內首仿，已經在今年7月被豪森拿下，并視同通過一致性評價。劉立春表示，對于這種專利糾紛，一種情況是是仿制藥企考慮到該藥后期適應癥的研發，可能會與在先的專利所保護的適應癥產生沖突，那么仿制藥企就會想辦法對相關專利進行無效。另外一種情況是專利權人對仿制藥企發出專利侵權通知，為了應對專利侵權，仿制藥企也會采取相應的宣告專利無效的行動。據天眼查信息顯示，豪森與BI尚未有相關的專利糾紛案。

劉立春表示，國家藥監局僅對上市藥品的安全性、有效性進行專業判斷，而不會對藥品是否會進行專利侵權而進行有效判斷。因此，在我國藥品專利鏈接制度正式實施前，仿制藥上市后出現專利侵權糾紛的情況依然會存在。

原研藥與仿制藥的專利之爭，是不少藥企都要面對的問題。此前豪森和諾華就因為抗癌藥伊馬替尼( 格列衛)進行了長達4年的專利之戰，最終以豪森的勝利告終。

而本次案件是2005年 3月11日，“ 吡喃葡萄糖基取代的苯基衍生物、含該化合物的藥物、用途及其制造方法”的分案申請，分案申請的遞交日為2013年9月12日。此次判決，主要依據專利法第22條第3款規定，該技術方案不具備創造性。并且，盡管BI主張該專利達到了申請日前現有技術無法預期的顯著技術效果，但基于公開換保護的原則，BI并沒有在說明書中公開相關的效果試驗數據，未完成在申請日時，對其技術方案具有其在后主張之技術效果的證實及公開責任，這也是導致該專利被判無效的重要因素之一。

02 競爭剛剛開始

而此次專利之爭的化合物也是市場在研藥物的焦點。恩格列凈是勃林格殷格翰和禮來聯合開發的一款鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT-2）抑制劑，于2014年5月在歐盟獲批上市，2014年8月獲FDA批準上市，是唯一被證實可降低2型糖尿病患者心血管死亡及全因死亡的SGLT-2抑制劑。

2017年9月，恩格列凈獲批進入中國，商品名為歐唐靜，單藥或聯合二甲雙胍改善2型糖尿病患者的血糖控制。2019年恩格列凈已被納入醫保，最新中標價為4.24元/片（10mg），相比醫保談判前（9.75元/片），降價幅度達到56.5%。據勃林格殷格翰和禮來2019年財報顯示，恩格列凈全球銷售額達到33.54億美元。最新數據顯示，2020年上半年，恩格列凈全球銷售額已接近20億美元。

SGLT-2抑制劑作為口服降糖藥后起之秀，evaluatePharma曾預測，到2022年，SGLT-2抑制劑銷售額將達到132.6億美元，超過DPP-4類藥物的117.1億美元，僅次于胰島素類和GLP-1受體激動劑。

有統計顯示，目前，全球已有9款SGLT-2 抑制劑上市，除了BI的恩格列凈之外，還有阿斯利康的達格列凈、強生的卡格列凈、默沙東的艾格列凈等，如果加上復方制劑，全球有20多個品種獲批。

不僅如此，國產SGLT-2抑制劑新藥研發也如火如荼。今年8月，東陽光的榮格列凈III期臨床首次公示。恒瑞9月30日提交了一類新藥脯氨酸恒格列凈片上市申請，適應癥為治療2型糖尿病，有望成為國內第五個上市的SGLT-2抑制劑。另外，四環醫藥的加格列凈，預計于2021年提交NDA。天津藥物研究所的泰格列凈目前處于臨床II期，江蘇萬邦的萬格列凈、上海艾力斯的艾格列凈均處于臨床I期。

目前國內已有多款SGLT-2仿制藥獲批。如豪森的卡格列凈和恩格列凈均已獲得國家藥監局批準，科倫藥業的恩格列凈也已獲批，并且在今年3月提交了卡格列凈上市申請，科倫還有在研的多個新型降糖藥，以期形成糖尿病領域的優勢產品集群。此外，魯抗醫藥和福元醫藥也已經提交了達格列凈仿制藥上市申請，萬邦生化、正大天晴、奧賽康等藥企已提交恩格列凈仿制藥上市申請。

這也預示著，此次專利之爭，只是BI的恩格列凈在中國市場的競爭才剛剛開始。

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本文來源：E藥經理人作者：李妮
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