不僅僅是集采擴量！金華第二批藥品帶量采購進行中，這些細節必須關注

6月8日，金華市醫療保障局發布本市采購聯盟委員會關于第二批藥品帶量采購公告。距離2019年11月18日發布第一批藥品帶量采購公告，真的只間隔半年左右。在金華這兩批藥品帶量采購公告之間，《金華市藥品耗材帶量采購實施方案》也已于今年1月1日起實施。 本文，...

2020年，授權交易較上一年激增，其中license out交易接近2018年全年，火爆交易背后，恒瑞醫藥又宣布了一起合作終止項目！

繼與禮來15億美元的license-out交易后，6月9日信達生物再度攜手羅氏，達成20億美元的研發戰略合作，涵蓋多個腫瘤細胞治療和雙特異性抗體。與此同時，康寧杰瑞宣布與賽諾菲就HER2陽性乳腺癌達成戰略臨床合作。

諸如前述本土創新藥企與外資藥企合作案例越來越多，且在5月、6月有爆發之勢，其中，license-out再次刷新中國速度，5個月交易事件已經達到2018年全年。但交易之后，也并不一定能到彼岸，恒瑞醫藥最近2款藥物的合作終止就是好的例證。

01 license-out大爆發

近年來，本土藥企與外資藥企關于新藥的合作案例越來越多。據E藥經理人統計，截至2020年6月9日，本土藥企與外資藥企之間的新藥授權交易已經達到25起，接近2019年全年的該類交易事件。

此前，License in交易一直是常態。近年來，新藥的License out交易越來越多，2018年被認為是License out大爆發的年份。據新康界統計，2018年國內發生9起License out交易，其中授權方涉及恒瑞醫藥、豪森藥業、天士力、復宏漢霖、科倫博泰等大公司。

但可以預見的是，今年大概率趕超2018年，成為真正的License out大年。更重要的是，License out交易開始出現與License in平起平坐的征兆。據E藥經理人統計，截至2020年6月9日，國內License out交易已經達到8例，接近2018年全年，也同時接近License in的13例。

數據來源：公開信息整理，按照金額大小排序，部分金額未披露

從授權公司來看，相較2019年往前，2020年大部分還是老面孔，極少部分為新面孔。恒瑞醫藥、復宏漢霖作為常客存在，君實生物作為“新生”加入以信達為代表的本土新銳陣營，康寧杰瑞繼去年底現身榜單后，再度出現。值得一提的是，授權交易歷年榜單中，絕大部分都是上市藥企，但近年開始出現一些非上市藥企。

今年6月1日，加科思作為未上市創新藥企代表，與艾伯維達成一項授權交易。根據協議，雙方將共同開發和商業化作用于癌細胞和免疫細胞關鍵靶點的蛋白酪氨酸磷酸酶（SHP2）抑制劑，艾伯維將獲得加科思SHP2項目的獨家許可權。雙方未披露本次交易的財務條款。

另外，近年來，關于新藥的授權交易還延伸至創新藥產業鏈企業，成都先導成為這一方向的代表。資料顯示，成都先導是一家CRO公司，主要提供藥物早期發現階段的研發服務，以及新藥研發項目轉讓，擁有超過4000億種DNA編碼小分子化合物。今年先后與日本科研製薬株式會社和田邊三凌制藥達成新藥研發轉讓協議，主要涉及一系列全新結構的小分子先導化合物，具體靶點是由交易方指定的未披露靶點。2017年，該公司與默沙東、強生、拜耳、武田等MNC也有過新藥研發合作。

而從被授權方看，此前交易對象更偏向于如羅氏、賽諾菲、禮來等MNC，但近兩年交易的對象則不再局限于MNC，開始多元化。合作的企業除美國外，日本、韓國、歐洲等成為熱門地區。從總體來看，無論是交易頻次的顯著提升，還是交易范圍、對象的擴大，都體現我國新藥研發正越來越接軌國際。

02 腫瘤依然是熱門領域

從授權的產品領域來看，只有普美圣醫藥、創響生物、石藥集團所涉及的幾起交易不涉及腫瘤。還有兩項是與疫情相關的，一項是君實生物2.55億美元授權禮來的新冠抗體項目，另一項是復星醫藥8500萬美元獲得BioNTech的疫苗項目。除此之外，其余交易產品均來自腫瘤免疫領域。

其中，腫瘤免疫領域，雙特異性抗體越來越受到關注。除上述信達與羅氏、康寧杰瑞與賽諾菲的合作涉及到雙特異性抗體，還有鼎航醫藥引進了一款抗DLL4/VEGF的雙特異性抗體。此前，雙特異性抗體受技術等各種因素停滯，所以目前在研BsAb藥物大多處于早期。Nature數據顯示，截至2019年3月，全球已有20多個不同的商業化技術平臺可用于BsAb開發，超過100個BsAb藥物正處于研究階段，其中大多數都處于臨床前和臨床Ⅰ期階段。

從今年上半年各起案例的發生時間來看，1月受假期等多重因素影響發生4起交易，2月受疫情影響未有交易發生，3月開始有所回升，5月交易達到7起，開始呈現爆發之勢，并有持續的趨勢。截至發稿日，6月已經發生3起此類交易，其中兩起是新交易。

6月9日，信達生物宣布與羅氏達成約20億美元的合作。根據協議，本次合作將聚焦于研究、臨床開發和商業化多個雙特異性抗體（BsAb）和細胞治療（CAR-T）產品，這些產品將直接用于血液腫瘤和實體腫瘤治療。除該項交易，信達生物2020年該類合作已達4項，成為交易最頻繁企業。

與此同時，康寧杰瑞宣布與賽諾菲達成戰略合作，雙方將共同針對HER2陽性乳腺癌患者，推進KN026與多西他賽注射液聯合用藥的臨床試驗。根據協議條款，在達到特定臨床里程碑后，賽諾菲將有權在獨占期內協商獲得KN026的獨家許可引進權。KN026是抗HER2雙特異性抗體，可同時結合HER2的兩個非重疊表位，導致雙HER2信號阻斷，推測引起HER2在細胞表面聚集并內吞。多西他賽注射液是一種微管抑制劑，可抑制體內癌細胞的生長和擴散。

值得一提的是，就近的這兩起交易都涉及到雙特異性抗體。雙特異性抗體是含有2種特異性抗原結合位點的人工抗體，較單抗體結合特異性更強，不容易發生脫靶效應，表現出更高的療效。

 

03 火熱交易下，恒瑞2款合作終止

自2017年6月加入ICH以來，國內的藥品監管體系越來越與國際接軌，加上創新藥審批越來越快，中國生物醫藥已經在融入國際市場，也推動著license out交易的增加。

激增的數字振奮人心，但不可忽視的是，新藥研發有風險，不管是license in還是license out，即便是恒瑞醫藥這樣的研發龍頭，也無法避免。近日，亦出現了不少終止合作的案例，原因來自戰略、產品調整等。

6月10日，恒瑞公告稱，決定終止有關溶瘤腺病毒產品 TelomelysinTM（OBP-301）的相關合作。原因是研發戰略調整。

該項合作始于2016年11月30日。協議約定，日本 Oncolys將溶瘤腺病毒產品 TelomelysinTM （OBP-301）在中國大陸、香港和澳門特別行政區的開發、生產及商業化的獨家許可權，有償轉讓給恒瑞，交易金額為不超過1.02億美元。

彼時，恒瑞醫藥認為，由于溶瘤病毒與抗腫瘤免疫機理存在不可分割的關系，溶瘤病毒的市場發展將隨著腫瘤免疫研究的不斷深入繼續擴大。溶瘤病毒與其它免疫治療藥物的合用將是未來的一個重大方向。引進該產品對恒瑞現有腫瘤免疫產品線是很好的補充，將為恒瑞尋求腫瘤領域新的治療手段提供更多的選擇，進而增強恒瑞抗腫瘤領域的競爭力。

終止前，恒瑞醫藥已在國內開展了溶瘤腺病毒產品 TelomelysinTM的臨床前研究。

對比其他腫瘤免疫療法，溶瘤病毒具有殺傷效率高、靶向性好、副作用小和成本低廉等優勢。全球目前獲批上市的溶瘤病毒藥物僅有2個：一個是安柯瑞（重組人5型腺病毒，研發者是現信達生物創始人俞德超），于2005年4月獲批國內上市，主要用于治療晚期鼻咽癌；另一個是T-vec，于2015年10月被FDA批準上市，用于治療晚期黑色素瘤。

另一個優勢在PD-1大熱后被發掘，即與PD-1 聯用，來解決腫瘤響應率不高的問題。因為溶瘤病毒可以選擇性地在腫瘤細胞中復制，將"冷"腫瘤變"熱"，增強腫瘤微環境的免疫原性，提高免疫反應，被期望成為PD-1等免疫檢查點抑制劑的有效組合方案。2017年《CELL》期刊，一項先注射溶瘤病毒（T-VEC），在靜脈輸入PD-1抗腫瘤藥（K藥）的試驗中，腫瘤緩解率高達62%，其中33%為完全緩解。

值得關注的是，恒瑞醫藥旗下的PD-1產品正好能與溶瘤病毒產品互補，所以終止合作更多原因可能在于研發的進展。

除了恒瑞醫藥外，天士力也在積極布局溶瘤病毒產品，與恒瑞不同的是，天士力簽訂的是不可撤銷協議。2020年5月12日，天士力以2750萬美元從日本Takara Bio引進了一款治療胰腺癌及黑色素瘤的溶瘤病毒產品C-REV在中國大陸、中國香港及中國澳門的排他性開發、注冊、生產和商業化的權益，以及在北美和歐洲國家進行臨床試驗的不可撤銷和非排他性權益。

實際上，除上述交易，天士力在溶瘤病毒上布局更早。2016年，天士力以1789萬元購買了法國Transgene痘病毒溶瘤病毒載體的知識產權，并于2018年7月，獲得大中華區溶瘤病毒T601的所有研究、開發和商業權利。

除恒瑞和天士力兩家藥企外，據醫麥客統計，包括康弘生物、樂普醫療、李氏大藥廠、三維生物等在內十多家企業從海外引進了溶瘤病毒項目。另外，國內也有包括復諾健、濱會生物、元宋生物等在內的企業在自主研發開展臨床試驗，目前在研溶瘤病毒超過200種。

國際上，包括強生、AZ、BMS、安進在內多家知名MNC先后以授權交易或收購方式參與這一領域的研究開發工作。

 

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數據來源：制藥在線

本次交易的終止并不是恒瑞醫藥的第一次。2018年8月10日，恒瑞宣布終止了一款腫瘤輔助治療的止吐專利藥 Rolapitant 的相關合作。原合作協議于 2015 年 7 月 29 日由恒瑞與 Tesaro 達成，彼時恒瑞被授權負責該藥在中國的臨床開發、注冊和市場銷售。為此，恒瑞還支付了首付款及其他相關費用共約 162 萬美元。

再往前一點，2018年2月14日，恒瑞宣布終止與Incyte合作開發 PD-1 單克隆抗體SHR-1210的協議。該項協議于2015年9月2日簽訂，不過與上述被暫停交易不同的是，這是一款license out的交易，即是恒瑞授權給Incyte，因臨床進展多項原因被Incyte拒絕繼續合作。

作為國內醫藥企業的“研發一哥”，恒瑞過去在自研產品的道路上一直走的一帆風順，重大新藥品種也頻出，但在最近的兩起license in交易中都最終折戟，可見內部研發和外部引進還是有很大差異。在外部引進這些早期產品時，可能更多的需要判斷力。

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