對于1型和部分2型糖尿病患者而言，長期注射胰島素并配合血糖監控是必須的治療手段。然而，這類療法不僅會給患者帶來極大的痛苦，還可能會導致低血糖等并發癥。

David Rawlings博士（來源：Seattle Children's）

在過去10年的大部分時間里，西雅圖兒童研究所免疫療法中心主任David Rawlings博士一直在朝著一個夢想努力，開發一種用于治療I型糖尿病的新療法，使患者不再需要每天注射胰島素。這種新療法旨在通過利用人體的免疫細胞來“關閉”導致兒童1型糖尿病發展的破壞性免疫反應。

隨著最新研究成果的披露，以及新資金的注入，這個夢想離實現又近了一步。

Rawlings博士的研究聚焦免疫系統中對抗疾病的T細胞。在1型糖尿病中，效應T細胞會錯誤的攻擊胰腺中產生胰島素的β細胞。一旦被“不受約束”的效應T細胞破壞，β細胞就不再能釋放胰島素，血液中的葡萄糖水平不斷升高，就會導致糖尿病的早期癥狀，如尿頻、干渴、饑餓和極度疲勞。而效應T細胞之所以會持續攻擊β細胞，是因為免疫系統的另一組成——調節性T細胞（Regulatory T cells，Treg）未能正常工作。

“一個健康的免疫系統需要調節性T細胞（Treg）來平衡效應T細胞的攻擊。調節性T細胞會告訴效應T細胞’冷靜下來’，限制對胰腺等組織的傷害。”Rawlings博士解釋道。

由于Treg數量不足或功能缺陷與多種自身免疫性疾病有關，因此很多團隊希望借助Treg開發細胞療法來自治療1型糖尿病等疾病，但這一想法和臨床應用之間存在許多障礙，比如，外周血中Treg數量很少，純化困難，在體外將Treg擴增到治療級的數量同時維持其抑制功能具有挑戰性。此外，回輸后Treg的存活和增殖也存在問題。

在這項新研究中，Rawlings博士實驗室設計了一種靶向、高效的基因編輯策略來工程改造患者自身的T細胞，使得改造后的T細胞能夠像正常調節性T細胞（Treg）一樣起作用。研究小組希望，當被回輸到患者體內后，這些被編輯過的調節性T細胞樣細胞（edited regulatory-like T cells, edTreg）能夠進入胰腺，幫助抑制過度激活的免疫反應，維持和保護β細胞的功能。

來源：Science Translational Medicine

6月3日最新發表在Science Translational Medicine雜志上的一篇論文報道了Rawlings博士及其合作者如何利用基因編輯技術靶向人類T細胞中的FOXP3基因。FOXP3全稱為Forkhead box protein 3，是一種轉錄因子，驅動了Treg的抑制活性。研究小組通過HDR（ homology-directed repair ）在原代人CD4+ T細胞的內源性FOXP3位點引入了一個強啟動子，使FOXP3高量穩定表達，從而使得CD4+T細胞能夠特化為Treg。

基因編輯使FOXP3在原代人類CD4+外周血細胞中穩定表達（來源：Science Translational Medicine）

經過這種方法產生的edTreg的表型和細胞因子特征與天然的Treg（純化的外周血Treg）非常相似。在動物模型和組織培養的測試中，edTreg也表現出了與天然Treg相似的功能，顯示出了強大的免疫抑制功能，在異種移植物抗宿主病模型和實驗性自身免疫性腦炎模型中被證明可發揮作用。

華東醫藥多潘立酮片通過一致性評價

6月8日，華東醫藥發布公告稱其全資子公司西安博華生產的多潘立酮片（10mg）通過一致性評價，為國內第3家。 多潘立酮是胃腸促動力藥，直接作用于胃腸壁，可增加胃腸道的 蠕動和張力，促進胃排空，增加胃竇和十二指腸運動，協調幽門的收 縮，同時也能增強食道的...

edTregs在人源化小鼠模型中改善了異種移植物抗宿主病的嚴重程度（來源：Science Translational Medicine）

研究還證實，edTreg可使用臨床相關方法進行大規模擴增，克服了外周血來源的Treg分離和擴增的局限性。

體外臨床級擴增或選擇后edTreg的特征（來源：Science Translational Medicine）

“這些數據提供了首個證據，證明通過啟動FOXP3足以制造出功能上類似Treg的細胞產品。這不僅是一項里程碑式的研究發現，而且有潛力向臨床應用轉化。”Rawlings博士說道。

除了“編輯”FOXP3基因，研究者們還證明他們能夠使得這種工程T細胞具有抗原特異性。這是通過將一種T細胞受體（T cell receptor，TCR）附著在工程細胞表面來實現的。TCR是T細胞特異性識別和結合抗原肽-MHC分子的分子結構，通常與CD3分子呈復合物形式存在于T細胞表面。因此，這一設計對于edTreg能夠靶向進入糖尿病患者的胰腺中至關重要。

抗原特異性人類edTreg的產生及其對CD4+效應T細胞增殖響應的抑制（來源：Science Translational Medicine）

下一階段，研究小組將進一步調整用于edTreg的T細胞受體（最佳的T細胞受體可將edTreg引導到胰腺中，并使得這些細胞發揮它們的保護活性，且對大多數1型糖尿病患者都有效），并改進被用于臨床的edTreg的生產工藝。

研究人員認為，進一步驗證這些結果的研究將有助于為1型糖尿病細胞治療的I期臨床試驗鋪平道路。

Rawlings博士樂觀地認為，最新的資助將使他們有機會完成臨床前研究以及向FDA遞交IND申請所需的研究。他說：“與其它在研Treg療法相比，我們的技術有著潛在的優勢。領域內有一些人質疑我們的方法是否真的能起作用，令人欣慰的是，我們的研究不僅證明它能起作用，而且將繼續產生數據，證明edTreg在治療和預防1型糖尿病方面有多出色?！?/p>

相關論文：

[1] Yuchi Honaker et al. Gene editing to induce FOXP3 expression in human CD4+ T cells leads to a stable regulatory phenotype and function. Science Translational Medicine(2020).

參考資料：

1# Engineered T cells for type 1 diabetesmove closer to clinic（來源：Seattle Children's Research Institute）