2020年的最后一個(gè)月，新冠疫苗領(lǐng)跑者們以前所未有的瘋狂速度紛紛“撞線”，疫情也仿佛臨近尾聲。

可2021年的第一個(gè)月里，疫情似乎愈演愈烈。截至1月25日，全球累計(jì)新冠肺炎確診病例超過9900萬例，累計(jì)死亡人數(shù)已達(dá)到213萬人。按照這個(gè)速度發(fā)展，未來一天之內(nèi)累計(jì)確診患者人數(shù)或?qū)⑼黄埔粌|人。

“瘋狂”的疫苗究竟能否救疫情于水火之中？

01 疫苗瘋狂

回過頭去看，不難窺見新冠疫苗研發(fā)的“瘋狂”。

2020年3月16日，新冠疫苗就吹響了反擊的號角。

這一天，全球累計(jì)確診新冠肺炎病例突破了16萬例，其中中國以外地區(qū)確診達(dá)到8.8萬例。形勢不容樂觀，但與之后的情形相比遠(yuǎn)不算最黑暗的時(shí)候。

歐洲疫情洶涌態(tài)勢初現(xiàn)，世衛(wèi)秘書長譚德塞在兩天前稱歐洲已成新冠肺炎大流行的“震中”，確診和死亡病例超過中國以外其他國家和地區(qū)的總和，每日新增病例超過中國疫情流行高峰時(shí)數(shù)據(jù)。不過，數(shù)據(jù)顯示除意大利外，歐洲其他國家和地區(qū)確診病例都尚未超過1萬例。比起封城隔離，被討論更多的是英國政府首席科學(xué)顧問提出的“群體免疫”。

謹(jǐn)慎觀望的氣氛彌漫到全世界。國際奧委會(huì)主席巴赫則表示，東京奧運(yùn)會(huì)是否延期或取消仍要聽取世衛(wèi)組織建議。在美國，3月16日累計(jì)確診病例不到4000人（2021年1月25日美國現(xiàn)有確診病例986萬）。特朗普在3月13日的推文中寫到“FDA將在下周提供140個(gè)檢測試劑并在一個(gè)月內(nèi)追加到500萬。我懷疑我們根本不需要那么多。”

比起各國政要，疫苗研發(fā)企業(yè)們顯然要?jiǎng)?wù)實(shí)的多。這天，Moderna在美國西雅圖將第一劑新冠疫苗注射到志愿者體內(nèi)。此前外界還普遍預(yù)測全球進(jìn)行新冠疫苗人體試驗(yàn)的時(shí)間最早也要等到4月。Moderna與美國國家過敏和傳染病研究所（NIAID）共同開發(fā)的RNA疫苗也成為全球第一款進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的疫苗。

63天，這是Moderna將新冠疫苗從基因序列推進(jìn)到臨床試驗(yàn)所用的時(shí)間：1月13日確認(rèn)mRNA序列，2月24日Moderna便宣布開發(fā)出可應(yīng)用于新冠病毒的mRNA疫苗，3月11日疫苗獲FDA批準(zhǔn)臨床。為了進(jìn)一步加快進(jìn)程，Moderna甚至跳過了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段直接導(dǎo)入到人體試驗(yàn)。Moderna首席醫(yī)學(xué)官Tal Zaks在接受媒體采訪時(shí)表示：“我不認(rèn)為在動(dòng)物模型是將疫苗導(dǎo)入臨床試驗(yàn)所需的關(guān)鍵路徑。”臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)通常被認(rèn)為是篩選成功幾率最大藥物分子的步驟，Moderna則選擇用更大的失敗風(fēng)險(xiǎn)換取時(shí)間。

同一天，在中國，中國軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究陳薇院士團(tuán)隊(duì)與康希諾生物研制的重組新冠疫苗宣布獲批臨床并開始招募志愿者。雙方曾共同研制了亞洲第一款重組埃博拉病毒病疫苗。之前合作的經(jīng)驗(yàn)也讓康希諾在4月12日領(lǐng)先全球進(jìn)入II期試驗(yàn)。

一天前，復(fù)星醫(yī)藥宣布獲得德國BioNTech許可在中國的獨(dú)家開發(fā)和商業(yè)化基于其專有的mRNA技術(shù)平臺(tái)研發(fā)的針對COVID-19的疫苗產(chǎn)品。兩天后，BioNTech又和輝瑞共同宣布在除中國以外的全球其他地區(qū)就新冠疫苗達(dá)成共同開發(fā)和商業(yè)化協(xié)議。4月23日BioNTech疫苗臨床試驗(yàn)在德國招募到第一個(gè)志愿者。

3月中旬子彈就已上膛，不過基于過往疫苗研發(fā)進(jìn)度（8年-10年），外界仍認(rèn)為疫苗尚需時(shí)日。NIAID主任安東尼·福奇就表示任何開發(fā)中的新冠疫苗，假設(shè)初始測試順利進(jìn)行也還需要12到18個(gè)月的時(shí)間才能投入公眾使用。

現(xiàn)實(shí)的劇本中疫苗的“瘋狂”遠(yuǎn)超福奇或任何人的預(yù)期。2020年7月，超過四款疫苗進(jìn)入臨床三期;11月，輝瑞/BioNTech、Moderna疫苗III期試驗(yàn)有效性都達(dá)到90%以上。12月，輝瑞/BioNTech、Moderna、國藥中生、科興生物陸續(xù)在世界各地緊急或有條件的獲批使用。

疫情大流行進(jìn)入疫苗時(shí)代。不過，疫苗研發(fā)的瘋狂速度并沒讓人們的生活以同樣的速度回到正軌。

這是一場疫苗和病毒的競速，病毒的瘋狂表現(xiàn)并不比疫苗遜色。

僅在美國，截至1月24日，新冠死亡人數(shù)突破40萬人，累計(jì)感染人數(shù)超過2500萬人。開始于2020年年底的美國第三波疫情兇猛，美國每天死于新冠病毒的人數(shù)都維持三四千人，至今看不到緩和跡象。美國流行病學(xué)家彼得霍洛茲在接受媒體采訪時(shí)表示，疫情正在新變種病毒幫助下全面反撲，此時(shí)絕非慶祝之時(shí)。

另一方面，美國疫苗接種在低下的執(zhí)行效率中荒腔走板。同樣開始于去年12月的疫苗計(jì)劃，美國政府計(jì)劃接種2000萬劑疫苗，但實(shí)際接種量不到500萬劑。就算沒了特朗普掣肘，政權(quán)更迭后美國疫苗接種仍然困難重重漏洞百出。截至上周，全美疫苗配發(fā)總量已超3100萬劑，但實(shí)際接種率不到四成。美國媒體報(bào)道，因低溫保存不當(dāng)數(shù)千劑疫苗變質(zhì)，俄亥俄等多州被迫臨時(shí)取消疫苗預(yù)約接種。

問題不只存在于美國。WHO最新統(tǒng)計(jì)全球已有60個(gè)國家和地區(qū)發(fā)現(xiàn)英國新變種病毒，已有23國發(fā)現(xiàn)來自南非的新變種病毒痕跡。此前研究發(fā)現(xiàn)于只有50%南非康復(fù)者的體內(nèi)抗體可以識別和抵御改變了蛋白形狀的南非新變種病毒，來自新變種病毒的威脅已經(jīng)蔓延至全球。德國名鏡周刊在變種病毒為題的封面故事中稱，變種病毒的出現(xiàn)使新冠疫情進(jìn)入了一個(gè)危險(xiǎn)的階段，全球正面臨一個(gè)全新的新冠疫情。

緩慢的疫苗接種速度同樣困擾著全球。各家疫苗企業(yè)紛紛則言目前的產(chǎn)能根本無法提供全世界所需的足夠疫苗。上周，南美洲疫情最為嚴(yán)峻的巴西在死亡人數(shù)超過20萬人關(guān)卡后才等到了第一批疫苗，200萬劑牛津大學(xué)授權(quán)印度藥廠生產(chǎn)的疫苗和600萬劑科興生物進(jìn)口的疫苗均已通過授權(quán)緊急使用。產(chǎn)能不足帶來的疫苗分配不均，全球最富裕的49個(gè)國家哄搶下51億劑疫苗。而在非洲，疫苗短缺情況極其嚴(yán)重。幾內(nèi)亞全國只有25劑疫苗可供使用，為此不得不向俄羅斯尋求提供200萬劑仍在測試中的衛(wèi)星V緊急使用。WHO秘書長譚德塞表示，全球正處在災(zāi)難性道德淪喪的邊緣，疫情中這些以我為先的行動(dòng)正在延長新冠大流行的痛苦。

答案只能是更多，更多的疫苗。

02 為什么沒有藥？

或者，如果疫苗緊張，治療藥物能不能救全球疫情于水火之中？

但現(xiàn)實(shí)是，在疫苗研發(fā)火熱并先后獲得緊急授權(quán)使用時(shí)，新冠藥物的缺失仍是留給全球制藥公司的難題。

眾所周知，新藥研發(fā)是一個(gè)漫長的過程，一個(gè)創(chuàng)新藥從靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)、靶點(diǎn)的驗(yàn)證到臨床前的動(dòng)物試驗(yàn)，再到臨床一期、二期、三期，一般需要10-15年，耗用的資金在10億美元以上，可謂“十年磨一劍”。

所以疫情爆發(fā)后，“老藥新用”成為全球新冠藥物研發(fā)的主流模式。

吉利德的瑞德西韋是最為顯著的例子。2020年10月22日，美國FDA正式批準(zhǔn)用于治療年齡 12 歲、體重 40 千克以上的新冠患者。由此，瑞德西韋成為全球第一個(gè)獲批的新冠藥物。其實(shí)早在2012年瑞德西韋（化合物GS-441524）就在體外試驗(yàn)中表現(xiàn)出了廣譜的抗病毒能力，包括丙肝、登革熱、甲流、SARS、諾如病毒等。不過后來在應(yīng)對埃博拉疫情中敗下陣來，并于2019年8月提前結(jié)束試驗(yàn)。此后，吉利德并未停止研究瑞德西韋在其他領(lǐng)域的作用，包括由冠狀病毒引起的貓傳染性腹膜炎，在這一領(lǐng)域GS-441524為僅有的兩款在試驗(yàn)階段的治療藥物之一。

得益于先前在抗病毒領(lǐng)域的試驗(yàn)，疫情爆發(fā)初期瑞德西韋就被研究人員列為最有潛力的新冠藥物之一，但同時(shí)也是最有爭議的藥品。在FDA批準(zhǔn)瑞德西韋上市前一周，WHO的研究表明瑞德西韋無效。盡管如此，瑞德西韋仍展現(xiàn)了驚人的市場潛力，吉利德三季報(bào)顯示，該藥在美國銷售額為7.85億美元，前三季度在歐盟銷售額為0.6億美元。有機(jī)構(gòu)預(yù)測該藥物在2021年的峰值銷售額為30.74億美元。

在一批“老藥新用”試驗(yàn)中，其他藥物并沒有那么幸運(yùn)。譬如疫情早期被寄予眾望的氯喹和羥氯喹兩種抗瘧疾消炎藥物，不僅在 WHO 的團(tuán)結(jié)試驗(yàn)中沒有表現(xiàn)出顯著療效，在 6 月的英國大型臨床試驗(yàn) Recovery 中，使用了羥氯喹的患者甚至比對照組的死亡率更高（羥氯喹組：25.7%，對照組：23.5%）。此外，還有兩款治療艾滋病的藥物洛匹那韋/利托那韋，以及β干擾素療法也均未取得顯著療效。

曾經(jīng)治療了特朗普的雞尾酒療法（2400 mg劑量）也在2020年11月23日獲得FDA緊急授權(quán)，但必須在醫(yī)院或診所接受治療。抗體雞尾酒療法由兩種高活性SARS-CoV-2中和抗體（REGN10933和REGN10987）組成，在這個(gè)療法中，卡西里單抗（casirivimab）和依維德單抗（imdevimab）共同使用，用于治療成人和輕度至中度新冠肺炎患者，以及12歲以上且體重大于40千克的青少年新冠病毒陽性患者。1月13日，美媒稱美國政府將支付多達(dá)26億美元，以購買多達(dá)125萬劑的Regeneron的COVID-19抗體治療，根據(jù)協(xié)議美國將購買FDA授權(quán)的最低劑量（2400 mg劑量）。

受多因素影響，該款療法第四季度銷售額為1.44億美元，遠(yuǎn)低于分析師的預(yù)期。不過，再生元首席執(zhí)行官倫納德·施萊弗（Leonard Schleifer）在近日的JP Morgan 大會(huì)上對投資者說，他預(yù)計(jì)這一數(shù)字將會(huì)攀升，并看到對該藥的“大量需求”。再生元還透露，有關(guān)1200毫克劑量方案的數(shù)據(jù)將于2021年第一季度提交。

與此同時(shí)，美國政府12月還宣布計(jì)劃以8.125億美元的價(jià)格再購買65萬劑禮來公司的治療藥物bamlanivimab（LY-CoV555），這是禮來公司和AbCellera公司合作開發(fā)的第一個(gè)用于預(yù)防和治療COVID-19的抗體療法，于2020年11月9日獲得FDA的緊急使用授權(quán)。禮來方面稱，LY-CoV555是首個(gè)專門針對SARS-CoV-2病毒的潛在新藥。

在研藥物中，全球按照藥物研發(fā)流程進(jìn)入臨床階段的小分子藥物已有125種。其中已獲批上市2個(gè)，已提交上市申請1個(gè)，處于3期臨床階段40個(gè)，處于2期臨床階段68個(gè)，1期臨床14個(gè)。有3款新冠藥物將在2021年上半年獲得關(guān)鍵性結(jié)果，包括默沙東的END-COVID，輝瑞的NCT04535167，羅氏與Atea合作開發(fā)的NCT04396106。輝瑞在研的是一種新型抗病毒藥，已顯示出抗多種冠狀病毒的潛力。END-COVID是默沙東與Ridgeback共同開發(fā)的藥丸，可以為醫(yī)院以外的早期治療提供選擇。Atea亦是如此，這一前景促使該公司進(jìn)入2020年最佳生物技術(shù)IPO之一，并且與羅氏建立了合作關(guān)系。根據(jù)聯(lián)邦政府的數(shù)據(jù)庫，輝瑞藥物的1b階段研究可能會(huì)在4月產(chǎn)生結(jié)果，而默克和Atea療法的中期研究數(shù)據(jù)可能會(huì)在3月出現(xiàn)。

中國方面，早前已批準(zhǔn)連花清瘟膠囊治療新冠肺炎。在研藥物方面，截至12月17日，中國新冠在研藥物為26個(gè)，其中處于臨床三期的5個(gè)，臨床二期的8個(gè)，臨床一期的12個(gè)。中科院微生物所與君實(shí)生物是全球范圍內(nèi)最早啟動(dòng)新冠中和抗體研究的團(tuán)隊(duì)之一。當(dāng)然受益于國內(nèi)疫情的良好控制，最新消息停在2020年7月，君實(shí)生物宣布共同開發(fā)的JS016已經(jīng)完成中國I期臨床試驗(yàn)所有受試者給藥。該公司5月還與禮來制藥簽訂合作協(xié)議，雙方計(jì)劃于第二季度在中國和美國遞交臨床試驗(yàn)申請并啟動(dòng)臨床研究。

藥物研發(fā)進(jìn)展為什么不如疫苗快？

清華大學(xué)藥學(xué)院主任丁勝曾表示，在基礎(chǔ)研究方面，新冠藥物的開發(fā)雖然有很多積累，但是開發(fā)新藥物沒有捷徑，開發(fā)新藥物可能需要長達(dá)10年的時(shí)間，并需要花費(fèi)數(shù)億美元的資金用于最終被批準(zhǔn)。

針對首次暴發(fā)的傳染病，開發(fā)抗病毒藥物，缺少成熟商業(yè)模式，需要建立一種國家頂層設(shè)計(jì)，由企業(yè)、科研機(jī)構(gòu)、監(jiān)管機(jī)構(gòu)共同參與的新模式。歌禮制藥創(chuàng)始人吳勁梓此前表示，這種公共衛(wèi)生用藥的新模式由政府牽頭并資助，攜手社會(huì)力量共同投資，對某種新型病毒進(jìn)行長期的科研及成果轉(zhuǎn)化攻關(guān)應(yīng)將成為國家的策略，包括國家主導(dǎo)建立資源共享的信息和資源平臺(tái)等等。

也有觀點(diǎn)認(rèn)為，企業(yè)在研發(fā)新冠藥物時(shí)很難進(jìn)行受試者招募，尤其是在疫情控制良好的地區(qū)，這導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)需要移到海外開展，會(huì)有中斷風(fēng)險(xiǎn)。