在中國，雖然核酸藥物起步較晚，但有可能成為國內醫藥行業“彎道超車”的最具潛力選手。產業界普遍認為，隨著技術的不斷改進，核酸藥物有望成為繼小分子化藥和抗體藥物后的第三大類型靶向藥物。

近日，核酸藥物不斷傳來好消息。 1月8日，Alnylam公司宣布其在研核酸干擾(RNAi, RNA interfering) 療法vutrisiran臨床III期研究成功，不出意外，這將是全球第四款即將上市的SiRNA療法。 與此同時，羅氏再次重金加碼核酸藥物，與Ribometrix公司達成了高達10億美元發現和開發合作。 從十多年前的“大撤退”到如今的重新加注，巨頭羅氏頻繁動作背后，全球核酸藥物蓄勢待發。

中國核酸藥物研發也亦步亦趨，跟緊全球步伐。1月18日，中國總部位于蘇州的圣諾制藥宣布，在成功完成應用其先導候選藥物STP705治療皮膚鱗狀細胞癌 （SCC）臨床IIa期試驗的基礎上 （見公司2020年12月21日新聞），已啟動應用同一藥物治療皮膚基底細胞癌（BCC）的臨床IIa試驗，首位患者已入組給藥，并預計在年內報告中期臨床數據。這是圣諾制藥在非黑皮膚癌治療領域戰略布局的又一重要舉措。非黑皮膚癌（包括鱗狀細胞癌和基底細胞癌）在全球年發病率超過100萬，年死于此類癌癥的人數超過6萬5千人 （WHO 2019年報告）。而高發病率的北美死亡人數僅占全球死亡人數的8.4%，反倒是低發病率的亞洲死亡人數占有全球死亡人數的41.9%。這一臨床指癥不僅具有尚未滿足的臨床急需，而且在全球市場規模高達40-60億美元。

STP705是圣諾制藥首個核酸干擾創新藥，擁有多個在臨床階段的適應證。除皮膚臨床細胞癌和皮膚基底細胞癌外，該公司已在2020年底宣布FDA針對STP705治療原發性和轉移性肝癌的1期臨床試驗開放綠燈。值得關注的是，作為核酸干擾（RNA interfering）藥物，STP705首次展示了核酸干擾療法在腫瘤治療領域的巨大潛力，并驗證了多肽納米制劑用于小干擾核酸（siRNA，small interfering RNA）藥物導入技術的安全性和有效性。在成功推進應用STP705通過局部給藥達到安全有效的腫瘤治療的基礎上，圣諾制藥已經獲得美國FDA批準IND，開始用于肝癌治療的臨床試驗。縱觀目前在晚期臨床試驗階段的siRNA候選藥物和已經上市的siRNA藥物，基本上都是用于治療遺傳性的罕見病。 相映之下，圣諾制藥STP705在腫瘤治療領域臨床IIa期試驗的成功在全球都具有開創意義。這也是為什么圣諾制藥能夠在近期完成了總量超過1.64億美元的多輪融資。

核酸干擾（RNAi）是指由雙鏈RNA誘發的、可使同源信使RNA（mRNA）高效特異性降解的現象。經Dicer酶切后會形成很多長度19到25的核苷酸短雙鏈RNA或人工合成的同樣特征的RNA稱為siRNA。siRNA作為RNAi現象的擊發器首先與RISC復合蛋白體結合并與mRNA中的同源序列互補結合，通過誘導核酸酶作用導致mRNA失去功能，從而導致靶基因表達的“沉默”。

那么圣諾制藥究竟是誰？為什么會選擇突破現有治療領域進入腫瘤領域？與全球制藥企業同臺競技的底氣是什么？

01 在MNC接連離場后，堅守開拓闖過死亡之谷

這是一個科技創業者堅守13年的故事。

創業孤獨艱辛， 挑戰中又極具誘惑。 這句話用來描述圣諾制藥創始人陸陽再合適不過。采訪時，他剛剛結束一次會議，正在奔赴下一場，中間兩個小時留給我們，邊打車邊聊。采訪結束剛好晚上10:00點，此時，北京室外溫度零下9度。

這是陸陽工作的常態，對他而言，從創業第一天開始，每天都是DAY ONE。2007年3月，陸陽在美國成立Sirnaomics，即SiRNA+omics，字面含義為“小干擾核酸組學”，中文譯為圣諾（神圣的承諾）。

在圣諾成立之前，陸陽在美國核酸干擾領域已經是一個“拓荒者”。據了解，核酸干擾現象（RNAi）最早是在1998年由美國兩位科學家在《自然》雜志中描述介紹的。而在此后的2000年由另一位美國科學家發現這個現象是通過小干擾核酸（siRNA）作用機制來實現的，可以通過特異性的mRNA降解來“沉默”特定基因的表達。那時正是陸陽與諾華藥業（Novartis）的同事共同創立了第一家生物制藥公司Intradigm，通過非病毒遞送系統專攻RNAi技術進行新藥創制的時期，當時連Alnylam還未成立。

陸陽博士2008年在瑞士參加國際會議

從那時起陸陽就已經開始涉足siRNA新藥創制領域，并做了一些極具前瞻性的工作。譬如第一次在動物腫瘤模型中展示用siRNA藥物可以來抑制腫瘤的生長（2002），這為后來STP705在腫瘤治療領域的應用埋下伏筆。此后陸陽和同事們還在眼睛新生血管疾病治療和呼吸道病毒傳染治療等領域嘗試核酸干擾藥物的潛在應用（2004）。2005年，陸陽帶領的團隊利用siRNA在靈長類動物模型中有效地抑制了SARS病毒，并在《Nature Medicine》上發表了研究成果。2006年底，美國的兩位科學家Andrew Fire和Craig Mello因為核酸干擾現象的發現而獲得諾貝爾生理和醫學獎。同年默沙東憑借一筆11億美元高價收購進入到該領域。隨之而來的是各大型跨國藥企，如羅氏、諾華和武田等MNC通過大筆投資合作迫不及待地參與到這一醫藥產業第三次突破的浪潮中。很快 Intradigm被基因泰克（Genentech）帶領的一組投資機構收購，并將公司從美國東海岸搬到西海岸。公司這一決定導致陸陽離開，也算他完成了第一輪創業歷程。

借助核酸干擾技術和藥物開發領域發展的第一個高潮期。2007年春，通過協商獲得一部分知識產權后，陸陽又在美國創立了圣諾制藥（Sirnaomics， Inc.）， 開始了他連續創業的征程。

陸陽博士在Sirnaomics美國研發中心的工作照

 

大好機遇下，2008年陸陽決定到中國發展。圣諾制藥憑借領頭人實力和經驗，先進的技術和完整的海歸團隊在蘇州工業園區第二屆雙創人才大賽的74個生物醫藥項目中脫穎而出，并獲得了蘇州金雞湖領軍人才獎。共獲得資金、住房、免租，以及科研補助等將近1500萬元。據陸陽介紹，這樣的支持力度在當時全國范圍所有人才政策中可以說是最優最佳的。

然而隨著2008年金融市場跌落，諾華、羅氏、默沙東等的紛紛撤退，加上RNAi技術拓展尚在早期，關鍵瓶頸沒能解決，致使整個領域中多項核酸藥物臨床試驗失敗。一下子核酸干擾新藥創制領域步入“至暗時刻”，僅僅留下Alnylam及少數幾家公司堅持在此領域，圣諾制藥也是其中之一。行業經歷如此動蕩對于任何一家初創企業無疑都是“災難”。在陸陽看來，初創生物醫藥技術公司成立后的3-5年通常會進入所謂的“死亡之谷”，2010年圣諾面臨行業低谷和企業艱辛的雙重挑戰，“我們當時勉強能發工資，但工資都很低，確實很艱難。但我對核酸藥物的未來發展趨勢毫不懷疑， 和共同堅信核酸干擾新藥創制的海歸同事們奮力向前。” 

蘇州圣諾創業團隊：左-右

路陽，姬建軍，陸陽和徐軍

 

由于長期深耕于核酸藥物，圣諾很快已經開始有了初見成效的候選藥物，也吸引了廣州香雪制藥的青睞。2010年10月蘇州圣諾與香雪制藥建立合作關系，不僅解決了資金問題，還推動了圣諾與國內藥物生產和監管部門的溝通。2014年10月圣諾率先向CFDA遞交了STP705作為1.1類化藥用于增生性瘢痕治療的IND申請。不過，此后臨床研究申報過程也是幾經曲折。鑒于當時國內尚缺乏可用于人體的小干擾核酸原料藥的生產能力，圣諾團隊經過反復論證，最終選擇美國廠家生產的核酸原料藥作為STP705藥物成分。這在今天看來是非常正確的決定而在當時卻遇到了來自國家有關監管部門的諸多挑戰。與此同時，圣諾團隊做了一個大膽的選擇，同期去美國推動STP705的臨床試驗。2016年11月STP705增生性瘢痕臨床研究在美國遞交IND并很快得到了批準。與此同時，中國醫藥行業正歷經藥品審評審批改革，創新藥企迎來利好。在多方推動下，2017年4月STP705用于皮膚增生性瘢痕治療項目終于獲得當時CFDA的一期臨床試驗批準。

另一個選擇鑄就了圣諾當前在SiRNA藥物領域的地位，即從增生性瘢痕轉到非黑色素皮膚癌，“這是一個比較大膽的跳躍。”陸陽事后評價道，“做增生性瘢痕臨床成功率更高。”當時，大多數核酸藥物的研發仍是圍繞遺傳性的罕見病而非腫瘤。不過陸陽表示，適應證的轉移一定要有依據。首先靶點必須相關，譬如轉化生長因子β1（TGF-β1）和環氧合酶2（COX-2）；其次要保證兩個臨床治療具有同樣的安全性；最后整個制劑與臨床應用的整體要求一致。“制劑A可以用于增生性斑痕，也可以用于非黑色皮膚癌，而不需要更換制劑。”

兩個重大選擇讓圣諾完成了一次成功的跨越升級。“當時是有點冒險，但現在看來是險中取勝的戰略。”陸陽強調，這是公司整個團隊支持并堅持的結果。據了解，圣諾制藥的核心高管團隊均是來自羅氏、諾華等知名MNC，在核酸藥物領域經驗豐富，多數都在圣諾制藥成立早期便加入，并一直堅守到公司不斷成長壯大的今天。

02 亞洲第一核酸藥企，要走不一樣的路

為何初創的圣諾制藥能走出行業至暗時刻？為何陸陽每次重大選擇都能精準把握？

關鍵詞無疑是深耕。 眾所周知，核酸藥物發展此前的波折主要來自藥物遞送技術的障礙，而陸陽長期以來一直關注核酸藥物遞送系統，并堅定不移地將遞送平臺的開發視作圣諾團隊的核心工作及核心價值。而今其擁有全球獨家知識產權的多肽納米導入系統（Polypeptide-nanoparticle，PNP）正成為這家公司的核心競爭力。

據了解，圣諾制藥目前研發進展中最快的小干擾核酸藥物STP705采用的正是該技術。STP705治療皮膚基底細胞癌IIa臨床試驗，首位患者已入組給藥，并預計在年內報告中期臨床數據。其直接降低TGF-β1和COX-2表達的雙重靶向抑制特性，加上PNP增強小干擾核酸的體內導入優勢，已經在治療皮膚鱗狀細胞癌的II期臨床中表現出了良好的療效。

據陸陽介紹，目前siRNA藥物導入技術可分為三大類：脂質體納米顆粒技術（LNP，lipidnanoparticle）、GalNAc共軛偶聯技術，以及多肽納米導入系統（PNP）。其中，LNP為第一代導入技術，誕生于80年代，2018年Alnylam公司成功利用LNP遞送siRNA上市了第一款新藥Patisiran，實現了siRNA藥物零的突破。GalNAc偶聯技術為第二代導入技術。隨著2019年11月Givosiran獲批上市，成為第一個用GalNAc偶聯技術上市的siRNA藥物， 以及后來Novartis使用重金97億美元收購Inclisiran, 一個通過抑制PCSK9靶點治療低密度脂蛋白代謝疾病的藥物， 這項遞送系統目前已經成為整個核酸干擾藥物領域的標桿。

圣諾所使用的PNP技術利用人體必需氨基酸（賴氨酸、組氨酸），并且避免使用化學修飾的核酸原料藥，整個藥物中的氨基酸及核酸成分均為天然和人體已有，可以保證人體長期使用的安全性。相較于LNP技術，PNP技術不僅在規模化生產制備上具備明顯優勢，而且可以保證siRNA在進入體內后的穩定性和生物利用度（緩釋作用），并且對腫瘤微環境和體內炎癥病罩組織有一定的遞送靶向性。在進入靶細胞后PNP/siRNA 納米顆粒可以通過組氨酸介導的質子化機制來優化內含體逃逸，從而達到安全有效地抑制靶基因表達作用。

如果同目前核酸干擾藥物創制領域中被最為看好的GalNAc偶聯技術進行比較，PNP導入系統還相對在臨床應用的早期，僅有STP705在皮膚鱗狀細胞癌臨床II期的成功例證。但就應用前景來看， PNP納米顆粒制劑將為核酸干擾藥物的廣泛應用，而不僅僅只是靶向肝實質細胞相關的疾病提供有效的遞送能力，如在腫瘤治療，纖維化疾病治療和呼吸道病毒感染治療等領域的應用。如果僅就肝內不同細胞類型而言, PNP可以有效遞送核酸藥物到達肝竇血管內皮細胞等而不僅僅是肝實質細胞和庫富細胞，這也為治療肝癌和肝纖維化提供了有效的手段。

圣諾在加速推動STP705先導藥物多項臨床試驗的基礎上，也成功完成了STP707 (用于系統給藥制劑)的非人靈長類長期用藥的安全評價試驗。用于STP707的載體多肽是不同于用于STP705的賴組氨酸分子，僅僅一個組氨酸的加入就更進一步優化了其作為靜脈全身給藥載體制劑的安全性和有效性。“通過這樣一個實例我們對不斷優化HKP類分子選擇更優的PNP載體更具信心。”陸陽如是說，“我們也正在開發新一代的PNP導入技術，專門針對腫瘤細胞的特異性，把特定的化藥分子與siRNA抑制劑耦合起來，一方面可以降低腫瘤內對化藥的抗藥性同時可增強siRNA藥物的靶點抑制能力。

03 雙足并行，拓展核酸干擾藥物的應用空間

從2018年開始隨著管理團隊實力不斷增強，圣諾制藥開始利用N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）耦合導入技術來創制核酸干擾新藥用以開拓抗凝血和抗心血管代謝疾病的臨床指癥。陸陽解釋道，“我們創新的GalNAc導入系統不是簡單重復Alnylam等正在應用的同類技術， 而是通過引入新的技術元素來突破現有GalNAc 導入技術所面臨的兩個瓶頸：應用組氨酸介導質子化（PDoV）技術來優化其內含體逃逸效率；應用雙靶點設計方法（GalAhead）來實現雙靶點GalNAc肝實質細胞特異性導入。” 依據這兩項技術在臨床前研究中所展現的特點，特別是與現有技術頭對頭的比較優勢， 圣諾團隊已經準備在今年底申報應用這一技術的創新核酸干擾藥物治療血液絮凝疾病等指癥的臨床試驗IND。

就長期發展策略而言， 圣諾制藥會在原有核心藥物遞送技術平臺不斷完善的基礎上，加快新型藥物遞送技術平臺如N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）耦合技術和其他技術的優化，以保證公司在拓展核酸新藥應用領域上具備更為堅實的基礎。 圣諾制藥目前在核酸干擾藥物活性成分設計、可用于不同臨床指癥的遞送系統、藥物規模化生產制備（CMC）和充分發揮中美臨床研究優勢等，在藥物研發生產鏈條上不同節點上已經建立了完整的平臺。在不斷完善核心技術平臺的基礎上，圣諾制藥正圍繞腫瘤和纖維化疾病治療搭建屬于自己的護城河，并通過展示STP705在非黑皮膚鱗癌治療臨床2a期成功案例，在應用核酸干擾藥物治療腫瘤的實踐中，在全球處于領先地位。 陸陽一直認為，核酸干擾技術抑制靶蛋白產能的獨特作用，會在未來腫瘤治療的聯合用藥中扮演重要角色。據其官網披露旗下的6款產品已經覆蓋了8個不同腫瘤類型適應證。目前STP705的兩項適應證（非黑皮膚癌和轉移肝癌）以及STP707的轉移肝癌和肺癌適應正在中美同步進行。

環顧全球，圣諾制藥在核酸干擾新藥創制領域堅持差異化前行，走與別人不一樣的創新之路。從已上市的四款核酸干擾藥產品來看，onpattro (Patisiran)適應證為遺傳性轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（hATTR）、GIVLAARI (Givosiran) 適應證為急性肝卟啉病AHP、OXLUMO (Lumasiran)適應證為1型原發性高草酸尿癥以及 LEQVIO (Inclisiran)適應證為高膽固醇血癥及混合性血脂異常，四個適應證均為遺傳性罕見病。而在研管線上，包括Alnylam在內的幾家海外公司都鮮有在腫瘤治療上的應用。

那么，圣諾制藥在全球siRNA領域動態前行中位置如何？陸陽表示，如果從技術平臺，臨床項目進度和整體估值來看，圣諾應該可以排到前5位。 而在超出GalNAc技術的拓展和抗腫瘤核酸干擾新藥創制領域，圣諾制藥已經成為全球同一領域的領先者。 圣諾制藥依據其國際化布局，充分利用其在中美設有的研發中心、 以及在兩地均具有規模化生產能力和臨床研究策略的優勢，正在成為亞洲核酸干擾新藥創制領域最具創新能力和臨床應用最為廣泛的領先藥企。

圣諾制藥的核酸干擾藥物制劑

 

04 擁抱新的發展機遇，拓展多肽納米導入技術的應用

早在2015年，陸陽就開始推動應用圣諾已有的技術平臺來嘗試mRNA的遞送，試圖將已經成熟的新型多肽納米遞送技術應用于mRNA藥物和疫苗研發創制領域。 依據相應的藥物遞送技術和已經建立的規模化生產工藝，圣諾制藥從長期發展戰略出發，在2019年下半年剝離新建了專注于mRNA疫苗和藥物研發創制的達冕生物（RNAimmune）。達冕生物所專注的新型多肽納米（PLNP）技術的遞送系統，在多方面優于Moderna或BioNTech以及其他mRNA疫苗企業所使用的脂質體（LNP）遞送系統。一方面在藥物產品的生產工藝上相對簡便; 另一方面PLNP凍干粉制劑產品具有在室溫下穩定的特點，無需嚴格的極端低溫冷鏈運輸條件；同時由于避免在制劑中使用聚乙二醇(PEG，polyethyleneglycol)， 減少了由于輔料所引起的過敏反應。在一系列體外體內評價試驗的結果表明，達冕生物所使用的新型多肽納米導入技術可以有效地遞送不同大小的mRNA表達構件，在體內產生各類治療性蛋白和抗原蛋白，為基于mRNA的新型疫苗和藥物提供了一個更為安全有效的遞送系統。

 

創新創業之路是艱辛的，核酸新藥創制是極具挑戰的，在靶點選擇、遞送平臺和臨床應用中走差異化之路更是孤獨的。然而本著對行業的深入了解，通過積攢20年深耕行業的扎實基礎，經過大量的臨床前和臨床試驗數據，陸陽和他的國際化管理團隊已經為應用核酸干擾藥物治療腫瘤展現令人振奮的結果。在治療非黑皮膚鱗癌的臨床試驗25個病患中，接受治療后有76%的患者到達主要臨床終點（腫瘤細胞在病罩內組織學完全清除）。而其中最佳劑量組有90%的患者到達主要臨床終點。

同時，陸陽博士帶領其中美團隊通過全球獨家并領先的PNP核酸遞送平臺和具有自主知識產權的GalNAc肝細胞靶向遞送系統，全方位地推進多個核酸干擾藥物治療領域，包括抗腫瘤、抗纖維化、抗心血管代謝疾病和抗病毒干擾的臨床應用，為核酸干擾新藥創制領域走出一條適合于中美發展道路。中國以及整個亞洲在核酸干擾(RNAi)藥物和信使核酸（mRNA）疫苗及藥物開發領域還處于相對早期，陸陽恰恰認為這是圣諾制藥最大的機遇。對于這一機遇，陸陽希望2021年圣諾制藥必須要完成三件事：一是完成在香港生物醫藥創新板IPO上市；二是建立多項國際和國內的License out項目和戰略合作；三是有條不紊地推進臨床試驗，在廣度和深度上平衡發展。同時，圣諾將依據已有的遞送技術平臺和規模化藥品生產能力，為達冕生物（RNAimmune）的快速發展賦能助力推動。