作為港交所第一家以“未盈利”方式上市的生物制藥企業(yè)，當(dāng)后來(lái)者信達(dá)、君實(shí)已紛紛實(shí)現(xiàn)盈利，歌禮制藥至今依然身陷未盈利“泥潭”。

日前歌禮制藥公布了其2020年業(yè)績(jī)報(bào)告，年報(bào)顯示，全年收益3500萬(wàn)元，同比下降79.8%，虧損2.09億元。同時(shí)，研發(fā)開(kāi)支同比減少13.4%至1.09億元，這在港股生物制藥企業(yè)中并不多見(jiàn)。

另一方面，曾以“專(zhuān)注于開(kāi)發(fā)及商業(yè)化針對(duì)丙肝、HIV和乙肝的創(chuàng)新藥物”為業(yè)務(wù)主線的歌禮，在年報(bào)中表示，公司從2021年起將聚焦NASH、腫瘤脂質(zhì)代謝與口服檢查點(diǎn)抑制劑、乙肝臨床治療和艾滋病毒/艾滋病四大治療領(lǐng)域。

歌禮在尋求轉(zhuǎn)型？

01 丙肝藥折戟，營(yíng)收、研發(fā)雙降，歌禮欲轉(zhuǎn)型？

隨著年報(bào)季的到來(lái)，上市藥企陸續(xù)交出2020年的成績(jī)單。

歌禮制藥于3月30日發(fā)布2020年業(yè)績(jī)報(bào)告。截止2020年底，由戈諾衛(wèi)、羅欣以及新力萊三種已商業(yè)化的產(chǎn)品帶來(lái)的收益為3500萬(wàn)人民幣，較2019年減少79.8%，主要?dú)w因于2020年終止了戈諾衛(wèi)加長(zhǎng)效干擾素及利巴韋林，同時(shí)2020年全口服治療方案在中國(guó)已成為丙肝治療標(biāo)準(zhǔn)，許多丙肝患者不再選擇戈諾衛(wèi)治療方案，以及產(chǎn)品銷(xiāo)售價(jià)格下調(diào)的影響；全年其他收入及收益為8985.6萬(wàn)人民幣；年度虧損2.09億元人民幣。

顯然，國(guó)內(nèi)丙肝藥市場(chǎng)受到2019年醫(yī)保談判“靈魂砍價(jià)”影響被大幅壓縮。2018年6月，歌禮自主研發(fā)的國(guó)內(nèi)首個(gè)抗丙肝I類(lèi)創(chuàng)新藥戈諾衛(wèi)獲得國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市，從臨床試驗(yàn)獲批到新藥上市獲批僅耗時(shí)33個(gè)月，上市當(dāng)年即產(chǎn)生7000萬(wàn)銷(xiāo)售收入。但被寄予厚望的戈諾衛(wèi)在2019年11月的醫(yī)保談判中未能中選最終遺憾出局，失去醫(yī)保加持也直接影響到歌禮丙肝藥物銷(xiāo)售的萎縮。

此外，歌禮制藥研發(fā)支出由2019年的1.26億人民幣減少至1.091億人民幣，研發(fā)開(kāi)支同比減少13.4%。對(duì)此，歌禮在公告中寫(xiě)道，研發(fā)費(fèi)用降低主要是由于2020年上半年受疫情影響，部分臨床試驗(yàn)的啟動(dòng)及患者入組速度放緩。

丙肝藥物表現(xiàn)不佳，歌禮急需通過(guò)其他產(chǎn)品來(lái)證明自己。

2020年11月，歌禮宣布全球發(fā)售所得款項(xiàng)用途變更，用于拓展乙肝臨床治愈和非酒精性脂肪性肝炎研發(fā)組合。“自2018年于港交所上市以來(lái)，歌禮成功地從一個(gè)單一的丙肝平臺(tái)升級(jí)為一個(gè)包含病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、艾滋病這三大疾病領(lǐng)域的綜合性平臺(tái)。”歌禮制藥創(chuàng)始人、董事長(zhǎng)兼首席執(zhí)行官吳勁梓曾說(shuō)，“全球發(fā)售所得款項(xiàng)用途變更，使我們有更多的資源可用于支持乙肝臨床治愈和非酒精性脂肪性肝炎管線的研發(fā)。”

非脂肪性肝炎市場(chǎng)，是當(dāng)前歌禮制藥重點(diǎn)布局的領(lǐng)域之一。

全球約有25%的人受到非酒精脂肪肝炎的困擾，從國(guó)內(nèi)主要肝臟疾病患者數(shù)量來(lái)看，非脂肪性肝炎患者數(shù)量占比最大，可達(dá)1.7-3.1億，占總?cè)丝诒壤?2.5-22.4%，根據(jù)Datamonitor Healthcare預(yù)測(cè)，2027年全球非酒精脂肪肝炎市場(chǎng)規(guī)模有望達(dá)到210億美元，可見(jiàn)市場(chǎng)空間巨大。美國(guó)是全球最大的非酒精脂肪肝炎市場(chǎng)。根據(jù)歌禮制藥2020年9月公布的資料顯示，當(dāng)前非脂肪性肝炎在美國(guó)的市場(chǎng)份額超過(guò)100億美金。

憑借此前丙肝創(chuàng)新藥研發(fā)建立起的研究團(tuán)隊(duì)，賦能慢性乙肝、非脂肪性肝炎等領(lǐng)域的研發(fā)，歌禮在兩年半的時(shí)間里，建立了全球第一梯隊(duì)的非脂肪性肝炎產(chǎn)品管線。

就在今年2月25日，歌禮宣布公司全資附屬公司甘萊制藥的ASC41口服片劑獲得FDA批準(zhǔn)開(kāi)展非酒精性脂肪性肝炎適應(yīng)癥臨床試驗(yàn)并啟動(dòng)全球開(kāi)發(fā)計(jì)劃。據(jù)悉，ASC41是一種肝臟靶向性前體藥物，其活性代謝產(chǎn)物可選擇性激活甲狀腺激素受體β(THR-β)。

此次美國(guó)臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲批是基于在中國(guó)完成的一項(xiàng)入組65位受試者的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、單劑量和多劑量遞增的I期臨床試驗(yàn)中所取得的療效和安全性數(shù)據(jù)，以及甘萊專(zhuān)有制劑技術(shù)開(kāi)發(fā)的、可進(jìn)行商業(yè)化生產(chǎn)的口服片劑工藝數(shù)據(jù)。此次臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲批使得甘萊能夠在美國(guó)這一全球最大的非酒精性脂肪性肝炎市場(chǎng)啟動(dòng)臨床試驗(yàn)。

分析認(rèn)為，若ASC41在美臨床成功，將會(huì)扭轉(zhuǎn)當(dāng)前歌禮所面臨的頹勢(shì)。但不可否認(rèn)的是，在這一尚不能被治愈的疾病領(lǐng)域， 當(dāng)前已有包括諾華、吉利德等老牌藥企均已有進(jìn)展較快的布局， 而ASC41尚處于早期階段，最終能否成功還面臨較大的不確定性。

02 雖遲但到，切入腫瘤布局藍(lán)海？

“從2021年起聚焦非酒精性脂肪肝炎、腫瘤脂質(zhì)代謝與口服檢查點(diǎn)抑制劑、乙肝臨床治療和艾滋病毒/艾滋病四大治療領(lǐng)域。”在2020年報(bào)中，歌禮明確了公司未來(lái)發(fā)展的四大方向。

與大部分biotech的初創(chuàng)之路不同，歌禮的創(chuàng)始人吳勁梓此前在國(guó)外研究抗病毒藥物的專(zhuān)業(yè)背景，在歌禮創(chuàng)立之初，他選擇了以抗病毒藥物作為研發(fā)突破口。成立8年后，歌禮為何選擇突入已十分擁擠的腫瘤賽道？

開(kāi)始聚焦腫瘤治療的歌禮，為其創(chuàng)新藥研發(fā)管線中首個(gè)FASN抑制劑ASC40選擇了以膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療作為突破口，先后在2019和2020年以股權(quán)投資和簽署獨(dú)家特許協(xié)議的形式與Sagimet Biosciences（原3-V Biosciences）合作，獲得了FASN抑制劑ASC40以及后續(xù)化合物在非脂肪性肝炎及腫瘤等適應(yīng)癥在大中華區(qū)及部分海外的獨(dú)家開(kāi)發(fā)、制造及商業(yè)化權(quán)益。

雖然當(dāng)前腫瘤治療領(lǐng)域同質(zhì)化問(wèn)題嚴(yán)重，但分析認(rèn)為，歌禮選擇進(jìn)入的 FASN抑制劑賽道尚處于藍(lán)海 。

脂質(zhì)代謝在多種腫瘤中起著關(guān)鍵作用。脂肪酸合成酶(FASN)是調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的最重要的蛋白質(zhì)之一。許多實(shí)體瘤和血液腫瘤都過(guò)度表達(dá)脂肪酸合成酶，包括膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌和非霍奇金淋巴瘤。

相關(guān)研究數(shù)據(jù)與學(xué)術(shù)論文顯示，除脂肪酸合成酶抑制劑與抗血管生成藥物結(jié)合使用以外，脂肪酸合成酶抑制劑與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑和免疫療法結(jié)合使用，具有治療多種腫瘤的潛力。而歌禮計(jì)劃開(kāi)展的，便是手術(shù)和放射治療后隨即使用ASC40與化療聯(lián)合治療高級(jí)別星形細(xì)胞瘤；以及ASC40與其他療法聯(lián)合治療多種實(shí)體瘤。

在公布年報(bào)的同時(shí)，歌禮同步公告了公司將加速在腫瘤領(lǐng)域的投資，并將在中國(guó)開(kāi)展關(guān)于ASC40(TVB-2640)聯(lián)合貝伐珠單抗的臨床試驗(yàn)。

根據(jù)此前披露的信息來(lái)看，一項(xiàng)由研究者發(fā)起、在美國(guó)完成的ASC40(TVB-2640)聯(lián)合貝伐珠單抗治療高級(jí)別星形細(xì)胞瘤首次復(fù)發(fā)患者的II期臨床試驗(yàn)已取得積極結(jié)果，歌禮將計(jì)劃在中國(guó)啟動(dòng)ASC40(TVB-2640)聯(lián)合貝伐珠單抗的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的關(guān)鍵性II期臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)人群與美國(guó)試驗(yàn)患者人群相同（高級(jí)別星形細(xì)胞瘤首次復(fù)發(fā)患者）。從2020年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)年會(huì)中公布的數(shù)據(jù)來(lái)看，ASC40(TVB-2640)聯(lián)合貝伐珠單抗在此類(lèi)患者人群中安全性和耐受性良好。

在腫瘤治療創(chuàng)新藥物研發(fā)的賽道上，相較于同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)越來(lái)越激烈的PD-1/PD-L1、CD19、HER2、VEGF/VEGFR等靶點(diǎn)， 目前FASN抑制劑的研發(fā)中只有ASC40已經(jīng)開(kāi)始了臨床階段的研究。 FASN抑制劑還有望應(yīng)用于非小細(xì)胞肺癌、直腸癌、乳腺癌、前列腺癌等多種在腫瘤進(jìn)展過(guò)程中高度表達(dá)FASN實(shí)體腫瘤的潛力，應(yīng)用市場(chǎng)具備極大的擴(kuò)容空間。

顯然，歌禮站在了腫瘤脂代謝途徑創(chuàng)新研發(fā)的第一梯隊(duì)。

過(guò)去幾年間，歌禮通過(guò)外部許可引進(jìn)與內(nèi)部自主研發(fā)相結(jié)合的方式，在腫瘤脂質(zhì)代謝及口服PD-L1小分子抑制劑方面持續(xù)布局。從年報(bào)來(lái)看，當(dāng)前歌禮的腫瘤管線包括了腫瘤脂質(zhì)代謝與口服檢查點(diǎn)抑制劑兩種機(jī)制，共四款藥物。其中除了即將在中國(guó)開(kāi)展關(guān)鍵II期臨床研究的ASC40以外，還包括新一代FASN抑制劑ASC60，以及兩款自研的口服PD-L1小分子抑制劑。

對(duì)于即將開(kāi)展的ASC40關(guān)鍵II期臨床研究，吳勁梓表示：“在高級(jí)別星形細(xì)胞瘤首次復(fù)發(fā)患者中開(kāi)展的II期臨床試驗(yàn)的最新突破表明，口服脂肪酸合成酶抑制劑可在多種實(shí)體瘤的治療中發(fā)揮重要作用。未來(lái)歌禮也將持續(xù)與其他制藥公司開(kāi)展合作，以開(kāi)發(fā)與脂肪酸合成酶抑制劑聯(lián)合的多種用藥方案。”