輝瑞430億美元收購Seagen，讓全世界醫藥企業都開始關注ADC的價值。

2019年以來ADC藥物在全球各國密集獲批，累計共有9款藥物上市，超過此前近二十年上市藥物之和，其中最引人注目的莫過于第三代ADC藥物德曲妥珠單抗，也就是業界俗稱的DS-8201。

或許很少有人知道，DS-8201名字的由來是日語，來自發明它的日本企業：第一三共。

第一三共是2005年的時候，日本兩家老牌藥企第一制藥株式會社和三共株式會社合并而來的。雖然都是老藥企，但兩家合并后第一三共在最開始并沒有太好的表現，倒是由于堅持在ADC領域做研究，花了10年時間終于做出了震驚醫藥行業的DS-8201。

2019年阿斯利康與第一三共達成69億美元的合作，共同開發和推廣德曲妥珠單抗。2022年時，德曲妥珠單抗銷售額達到12.38億美元（約85億元），同比增長205%，很有希望趕超羅氏的第二代ADC藥物恩美曲妥珠單抗。

第一三共無意中證明了這樣一件事：他人追逐熱門時，獨自認準一個方向埋頭苦干，是很不容易的事情。

名不見經傳

第一三共的前身第一制藥株式會社和三共株式會社，都是日本歷史悠久的百年藥企，有各自王牌產品。

1965年，第一制藥株式會社曾研發出廣泛使用的止血藥氨甲環酸，接著90年代又研發出抗生素明星產品左氧氟沙星，這是喹諾酮類抗菌藥，其抗菌活性比氧氟沙星強2倍，臨床使用劑量僅為氧氟沙星的一半。

三共株式會社的歷史更加悠久，1899年就已經成立了，最早是做微生物產品起家的，之后進軍醫藥，有奧美沙坦酯、普伐他汀等王牌心腦血管產品。三共公司是“他汀”類藥物研發鼻祖，卻與真正意義上第一個他汀類藥物失之交臂。

日本科學家遠藤章被譽為“他汀之父”。1973年，在三共制藥工作的遠藤章分離出抑制性化合物ML-236B，也叫做美伐他汀，這是全世界合成出來的第一個他汀類化合物。就在三共制藥努力研究更好的分子時，這一發明成果卻被其他企業“借鑒”了。

1976年夏天，三共授權默沙東可以查閱遠藤章研究的他汀藥物的數據和方法。但兩家公司之間的協議存在一個巨大漏洞：如果默沙東在另一種真菌副產品中發現了相同的抗膽固醇特性，就不屬于侵犯三共公司的專利。

默沙東的科學家都不白給，了解了遠藤章的研究方法后，很快在另一種真菌中發現了一種與美伐他汀幾乎相同的物質，稱為洛伐他汀。隨后，默沙東成功推出了全球首個商業化的他汀類藥物洛伐他汀，商品名為“美降之”。

直到1989年，三共制藥才推出了第一個他汀類藥物普伐他汀，但已經失去了市場先機。據統計，他汀類藥物是目前世界上僅次于癌癥藥物的第二大處方藥，其中由輝瑞研發的阿托伐他汀在全球的銷售額已經累計突破1600億美元。

日本企業很有機會引領全球醫藥創新，除了三共公司的案例之外，PD-1的故事也是如此。但種種偶然，造成西方藥企一直牢牢占據醫藥研發創新的前列。21世紀初，日本有四成的醫藥市場被西方藥企巨頭壟斷。三共和第一制藥合并成第一三共，日本山之內制藥株式會社與藤澤制藥株式會社合并成安斯泰來，其實是日本藥企抱團抵御外資藥企的標志。

合并之后，這些日本大藥企的境遇也沒能好多少。

靠ADC一舉翻身

第一三共成立后的頭幾年，是打算重點發展仿制藥的。

2008年，第一三共宣布計劃以46億美元收購印度最大的仿制藥企業蘭伯西（Ranbaxy）。蘭伯西最著名的品種是仿制輝瑞的阿托伐他汀，顯然第一三共還沒忘了默沙東的一箭之仇。

有趣的是，第一三共前腳剛收購了這家印度藥廠，后腳就惹上了麻煩。2008年，蘭伯西因為造假問題陷入FDA調查之中，導致公司在這一財年計提了399億日元用于美國司法部索賠。

第一三共痛定思痛，開始重視創新，瞄準的還是輝瑞。

2000年，輝瑞推出全球第一個ADC藥物Mylotarg，用于治療急性粒細胞白血病，但因嚴重肝毒性反應和無明顯生存獲益，全球第一個ADC于2010年退市。第一三共感覺自己找到了逆襲輝瑞的機會，于2010年成立了ADC團隊：輝瑞沒做成的事情，第一三共要做。

但ADC不是那么容易就好做的。2011年，Seagen研發的ADC產品Adcetris獲批，適應癥為霍奇金淋巴瘤；2013年羅氏的ADC藥物恩美曲妥珠單抗獲批上市。那時候第一三共的ADC還在實驗室里。

2015年，第一三共第一款ADC藥物“DS-8201”在臨床1期實驗中表現出不錯的結果，公司逐步把重心轉移到ADC上。據悉，DS-8201中的“82”的日文發音恰好與“HER2”相似，“01”是當時的研發人員希望它是抗HER2領域第一流的藥物。

第一三共開發ADC藥物最大的優勢，在于開創了DXd Technology ADC技術平臺。

技術平臺是ADC藥企的首要壁壘。海通證券研報稱，作為第三代ADC，德曲妥珠單抗在偶聯方式、毒素、連接子、DAR、旁殺效應五個核心技術要素上均領先于第二代的恩美曲妥珠單抗。

正是由于平臺技術的創新，2019年德曲妥珠單抗在針對HER2陽性乳腺癌II期臨床研究中展現了出色的治療潛力，獲得FDA快速通道加速獲批三線治療HER2陽性乳腺癌。之后又在III期頭對頭臨床試驗中擊敗了二線標準療法恩美曲妥珠單抗。

根據Nature雜志上發表的測算結果，2020年以前上市的10款主流ADC產品到2026年的銷售總額將超過164億美元。

（來源：海通國際研報）

其中，由于療效顯著和適應癥豐富，第一三共的德曲妥珠單抗預計將以62億美元的銷售額躍居ADC領域第一位，將占據約40%的市場份額。而羅氏的恩美曲妥珠單抗因上市時間較早，面臨生物類似藥的沖擊，2026年銷售額預計將為23億美元，排名第三。

后DS-8201時代

目前，DS-8201獲批的適應癥已經有HER2陽性乳腺癌三線治療、HER2陽性乳腺癌二線、 HER2低表達乳腺癌三項。

在2022年12月的一次研發日上，第一三共首次披露了其DXd-ADC研發計劃，也將其雄心暴露出來。

第一三共目前正在進行50個臨床試驗，不僅想一網打盡針對乳腺癌各種分型、各線療法，還在不斷突破ADC藥物的適應癥范圍，從胃癌、肺癌、前列腺癌到結直腸癌、胰腺癌、膽道癌等。

比如在2021年，德曲妥珠單抗獲批HER2陽性胃癌或胃食管交界腺癌的二線治療。在非小細胞肺癌領域，FDA加速批準了德曲妥珠單抗用于HER2突變的晚期非小細胞肺癌的適應癥。

聯合不同作用機制的治療藥物也是第一三共正在開展的探索之一。比如與K藥、度伐利尤單抗等檢查點抑制劑聯用；與HER2抑制劑帕妥珠單抗、圖卡替尼，AKT抑制劑Capivasertib、EGFR抑制劑奧希替尼等靶向藥物聯用。

第一三共的“DS-8201”還在快速成長，盡管它可能不是最好的ADC，但至少在目力可及的這幾年里，全球能夠超越這款藥的ADC還不會出現。第一三共不是第一個開發ADC的企業，卻是它把ADC推上了一個全新的高度。

這家日企成立不過18年時間，但此前在左氧氟沙星或者是在他汀類藥物的研發上有很深的積累，最終通過對上百種抗體、連接子、毒素的篩選，才找到了DS-8201。這些絕非偶然。

回看全球大藥企的成長，我們不難發現，想要躋身全球頂尖企業，離不開超級重磅的產品。這些重磅單品都不是快速跟風跟出來的，都是踏踏實實搞研究做成的。第一三共的故事給我們國內醫藥企業帶來一些思考。

撰稿｜曾嘉藝

編輯｜江蕓 賈亭

運營 | 何安盈

插圖 | 視覺中國

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