近年來，一系列慢性非傳染性疾病的發(fā)病率與日俱增，肥胖是其主要危險因素，故被稱為「百病之源」。

在治療肥胖的多種手段中，控食和運動因大多數(shù)患者難以堅持，其治療效果并不理想，而手術(shù)存在禁忌癥和較大風險難以常規(guī)施行。為此，人們對肥胖的藥物治療寄予了更多期待。

目前，獲 NMPA 批準上市的減肥藥物僅有奧利司他一款，隨著 GLP-1 受體激動劑獲準在海外獲批用于肥胖治療，這片藍海再次掀起巨幅波瀾。丁香園 Insight 數(shù)據(jù)庫分析師團隊專門撰寫了「肥胖癥治療藥物研究報告」，對 GLP-1 相關(guān)藥物進行了全面梳理，并介紹了其他可能用于減肥的潛力靶點。

欲了解更多肥胖癥藥物的研發(fā)現(xiàn)狀，可掃碼免費下載「肥胖癥治療藥物研究報告」或觀看 Insight 數(shù)據(jù)庫高級醫(yī)藥信息分析師劉嘉萱老師的報告解讀。

巨大未滿足需求帶動市場快速增長

在醫(yī)學界，對于肥胖的認知是一個不斷深入的過程，早在 1948 年 WHO 就將肥胖列入疾病分類名單，但直到 2013 年，美國醫(yī)學會才正式認定肥胖是一種疾病。2019 年的數(shù)據(jù)顯示，中國成人的超重和肥胖率合計已超半數(shù)，兒童和青少年的超重和肥胖率也不容小覷。這使得肥胖相關(guān)的衛(wèi)生保健支出逐年遞增。

從減肥藥物的競爭格局來看，美國在新藥的研發(fā)與應用方面走在世界前列，在售藥物多達 9 款。這其中，GLP-1 可謂減肥藥物的明星靶點。利拉魯肽的獲批拉開了新一代減肥藥的序幕。司美格魯肽更是大放異彩，成為首個年銷售額破百億的 GLP-1 類藥物。同時，基于 GLP-1 的雙靶點和多靶點藥物逐漸成為熱門賽道。

國內(nèi)市場在售藥物僅奧利司他一種，因此該領(lǐng)域存在巨大的未滿足需求。所幸國內(nèi)外藥企在中國市場均已布局基于新靶點的減肥藥，隨著研究證據(jù)的積累，相關(guān)藥物有望在不久的將來獲批上市。預計在創(chuàng)新藥物的帶動下，到 2025 年中國減肥藥物市場規(guī)模將達到 87 億元，并將保持高速增長至 2030 年的 149 億元。

明星靶點 GLP-1 譜寫減肥藥物新格局

諾和諾德利拉魯肽 2014 年 12 月被美國 FDA 批準用于肥胖癥治療，開辟了 GLP-1 受體激動劑用于肥胖癥治療的先河。而后獲批的第二代 GLP-1 類似物司格美魯肽，其體內(nèi)半衰期得到進一步延長，有效改善了患者的治療依從性。從年報數(shù)據(jù)上看，減肥業(yè)務已經(jīng)成為諾和諾德的新興增長點。減肥領(lǐng)域銷售額 2022 年增長了 84%。

這些成功先例迅速燃起業(yè)界對 GLP-1 靶點的開發(fā)興趣。目前共有 27 款靶向 GLP-1 類肥胖治療藥物的臨床在研項目，藥理類型主要以多肽為主，也有抗體融合蛋白、單特異性抗體、小分子化藥等多個藥理類別在研。國內(nèi)目前無該靶點獲批的肥胖適應癥藥物，但多家企業(yè)已經(jīng)對該靶點進行布局，賽道較為擁擠。

由于 GLP-1 單靶點作用降低體重存在局限，經(jīng)多次迭代后的 GLP-1 類似物僅具有適度的減肥功效，并且胃腸道副作用限制其高劑量的使用。因此以 GLP-1R 為基礎的雙靶點和多靶點藥物在降糖和減重領(lǐng)域逐漸火熱，包括 GLP-1R/GIPR、GLP-1R/GCGR、GIPR/GLP-1R/GCGR 等。產(chǎn)品均未上市，有 3 款已進入臨床 III 期，另有多款藥物處于臨床 I 期。

在 GLP-1R/GIPR 雙靶點領(lǐng)域，禮來替爾泊肽進度最為靠前，其在中國的臨床 III 期試驗近期取得積極結(jié)果。AMG133 是安進開發(fā)的一款潛在「first-in-class」雙特異性抗體多肽偶聯(lián)物，盡管其作用機制與替爾泊肽看似矛盾，但 I 期臨床數(shù)據(jù)顯示，該藥物同樣可發(fā)揮減肥功效。

在 GLP-1R/GCGR 雙靶點領(lǐng)域，信達與禮來共同推進的 mazdutide 進度全球領(lǐng)先。該藥物是一款胃泌酸調(diào)節(jié)素創(chuàng)新化合物（OXM3），Ib 期高劑量隊列在給藥 12 周體重下降即超過 11.5%，II 期研究也達到了主要終點及所有關(guān)鍵次要終點。

國內(nèi)企業(yè)豪森制藥、華東醫(yī)藥、鴻運華寧、碩迪生物等針對 GLP-1R/GIPR 均有布局，目前處于研發(fā)早期階段。此外還有禮來三靶點藥物 Retatrutide 計劃于 2023 年啟動臨床試驗。

安全長效聯(lián)用或為未來重點方向

肥胖的發(fā)生發(fā)展涉及到能量的吸收、代謝、存儲和消耗等生理過程，其中存在多個具備成藥潛力的靶點，如抑制消化酶活性的靶點、抑制脂肪在體內(nèi)的合成的靶點 DGAT1 和 MGAT2、增加能量代謝的靶點 FGFR21、UCP1 和 NAMPT，以及抑制食欲的靶點等。

綜合來看，除了前文介紹調(diào)節(jié)激素水平的藥物外，減肥賽道上值得關(guān)注候選品種還包括默沙東抑制食欲藥 MK0493，諾華 BOS-580，諾和諾德 NNC0194-0499等品種。

就中國肥胖癥藥物的未來市場趨勢而言，由于西布曲明等殷鑒在前，安全性是藥物研發(fā)時需要著重加以考量的因素。有效性方面，肥胖需要長期管理且停藥后容易反彈，因此長期治療藥物將成為重要的研發(fā)方向。

考慮到肥胖形成的復雜機制，尤其是對嚴重肥胖癥患者，單一用藥已經(jīng)很難達到令人滿意的臨床效果。故而不同機理的減肥藥物聯(lián)合使用，增加療效并減少各自的副作用，也是未來的發(fā)展方向之一。

結(jié) 語

伴隨減肥領(lǐng)域明星靶點藥物在臨床研究與真實世界得到越來越多實證支持，肥胖患者的治療需求有望得到進一步滿足。不僅如此，臨床研究還表明，復方制劑和多靶點藥物展現(xiàn)出超越單靶點藥物的潛力。鑒于此，有計劃在這一領(lǐng)域大展拳腳的中國企業(yè)，需要在研發(fā)管線的布局中更具前瞻性才能贏得更多先發(fā)優(yōu)勢。

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