有一種基因突變，能在22%的腫瘤患者中檢出，這種靶向藥的市場會有多大？

銷售數(shù)據(jù)來回答：2021年5月28日，安進(jìn)公司的KRAS抑制劑索托拉西布開出首張?zhí)幏剑?022年一整年，這款藥物銷售額2.85億美元。

這一數(shù)據(jù)略遜于華爾街的預(yù)判。原本分析師們覺得，安進(jìn)這么牛的KRAS藥物怎么也得在2022年賣出3億美元。

KRAS來之不易。過去這40年中，研發(fā)人員基于傳統(tǒng)理論開發(fā)的靶向KRAS小分子抑制劑均以失敗告終，使得KRAS一度被認(rèn)為是不可成藥的靶標(biāo)。安進(jìn)是第一開發(fā)出KRAS藥物的企業(yè)，國內(nèi)外由此帶動起一股研發(fā)KRAS G12C/D小分子抑制劑的熱潮。

KRAS又是個坑？

從不可成藥到挑戰(zhàn)“癌王”

RAS來自“大鼠肉瘤病毒”，是在所有動物細(xì)胞譜系和器官中表達(dá)的相關(guān)蛋白家族，有KRAS、HRAS和NRAS三個家族成員。目前業(yè)內(nèi)研究主要集中在KRAS靶點，因為它占到了人體內(nèi)全部RAS突變的86%。

KRAS還是第一個被發(fā)現(xiàn)的人類腫瘤基因，超20%的惡性腫瘤伴有KRAS突變，被稱為“最壞的癌基因”，也是醫(yī)生最不愿看到的基因突變。

最要命的一點是，凡是具有KRAS基因突變的肺癌患者往往化療效果不好，使用培美曲塞、紫杉醇等一線藥物聯(lián)合鉑類化療效果比沒有KRAS突變的病人差很多。而且，只要是有KRAS基因突變，常見的針對EGFR、ALK、ROS1等基因的靶向藥物都無法使用。

似乎必須要先解決KRAS的問題，才能有效治療癌癥。偏偏KRAS基因突變在有些腫瘤里面還很高，比如胰腺癌中KRAS突變比例高達(dá)95%，結(jié)腸癌和肺腺癌中都是30%。這些患者就需要先解決KRAS突變的問題。

既然很早就開始研究KRAS藥物，為何這么難成藥？

用科學(xué)家的話來說，KRAS的蛋白結(jié)構(gòu)就是“像一個網(wǎng)球”，表面光滑，很難找到結(jié)合點位。直到2013年，科學(xué)家在KRAS蛋白中發(fā)現(xiàn)了一個類似的“排氣口”，才陸續(xù)找到了其他突變點位，包括G12C、G12D、G13D突變等等。

安進(jìn)的索托拉西布是G12C突變藥物，用于治療晚期非小細(xì)胞肺癌，這款藥物打破了四十多年來人們對KRAS不可成藥的認(rèn)知。2022年2月，安進(jìn)公司對38名胰腺癌晚期患者進(jìn)行了1/2期試驗，這些患者至少經(jīng)過了兩次治療，試驗的結(jié)果顯示索托拉西布疾病控制率達(dá)84%。

誰在“圍剿”KRAS

索托拉西布的上市后，KRAS的G12C突變這條路走通了，所以后續(xù)不少研究開始圍繞這個突變。

截至目前，全球上市的兩款 KRAS 抑制劑都是G12C突變的，而且都瞄準(zhǔn)KRAS G12C 突變非小細(xì)胞肺癌。按理說，有較高比例的發(fā)病率，這款藥物應(yīng)該很受歡迎才對。可2022年安進(jìn)的索托拉西布銷售額才達(dá)到為2.85億美元，低于機(jī)構(gòu)給出的3億美元的預(yù)期。

在行業(yè)分析機(jī)構(gòu)Evaluate Pharma眼里，安進(jìn)的KRAS市場潛力不及Mirati公司的KRAS藥物阿達(dá)格拉西布。因為有說法是Mirati的藥比安進(jìn)的藥特異性要更好，甚至一些患者在實際使用時認(rèn)為，安進(jìn)的藥耐藥后，吃Mirati的藥還能有效。

眼看后來者有可能沿著KRAS路線開發(fā)出第二代藥物，國內(nèi)外不少藥企努力通過自研或引進(jìn)的方式涌入KRAS這一靶點“金礦”。僅KRAS G12C 和KRAS G12D就將是一個約超100億美元的市場。

其中，百濟(jì)神州與再鼎醫(yī)藥分別引進(jìn)了安進(jìn)與 Mirati的藥物在大中華區(qū)的權(quán)益。另外進(jìn)展相對較快的是創(chuàng)新藥企加科思，其自主研發(fā)的核心品種 KRAS G12C 抑制劑 JAB-21822 已于 2022 年 12 月獲 得 CDE“突破性療法”認(rèn)定，預(yù)計年底提交 NDA，2024 年年中有望獲批。

路徑已經(jīng)跑通的G12C在國內(nèi)研發(fā)火爆，已有13 款本土產(chǎn)品進(jìn)入臨床。益方生物的D-1553是國內(nèi)首個自主研發(fā)并進(jìn)入臨床試驗的RASG12C抑制劑，預(yù)計最快2023年進(jìn)入臨床III期；信達(dá)生物與勁方醫(yī)藥聯(lián)合開發(fā)另一款KRASG12C抑制劑也進(jìn)入了臨床III期。

與KRASG12C的火爆扎堆相比，國內(nèi)KRASG12D的研發(fā)相對“冷淡”許多，只有加科思、艾力斯、益方生物、恒瑞醫(yī)藥等藥企。

可以預(yù)見的是，KRAS靶點的賽道會越來越擁擠。

撰稿｜李謹(jǐn)行

編輯｜江蕓 賈亭

運(yùn)營 | 朱穎

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