被視為“下一個(gè)PD-1”的ADC療法，迎來(lái)當(dāng)頭一棒。

7月3日，阿斯利康和第一三共公布了靶向TROP2的ADC產(chǎn)品Dato-DXd（DS-1062）在非小細(xì)胞肺癌上的Ⅲ期臨床結(jié)果，入組者均為至少之前接受過(guò)一次治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者。

據(jù)阿斯利康口徑，與當(dāng)前主流療法多西他賽相比，DS-1062在無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）上顯示出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性和臨床意義的改善；但另一個(gè)主要終點(diǎn)之一總生存期（OS）還尚未成熟。但阿斯利康表示，據(jù)已有的數(shù)據(jù)趨勢(shì)顯示，DS-1062具有一定優(yōu)勢(shì)。

不過(guò)，在披露的試驗(yàn)結(jié)果中突發(fā)性出現(xiàn)了“5級(jí)毒性事件”，疊加OS不及預(yù)期，這正在成為市場(chǎng)看空這款A(yù)DC的理由。

阿斯利康在7月3日暴跌8.83%，作為研發(fā)方的第一三共更甚，跌去15.51%。兩家大公司這樣的跌幅很少見(jiàn)，引發(fā)全球醫(yī)藥行業(yè)關(guān)注。

還好7月4日是美國(guó)的“國(guó)慶節(jié)”，股市不開(kāi)盤。7月5日，截至下午5點(diǎn)，阿斯利康盤前微漲2.6%。

其實(shí)，股價(jià)波動(dòng)都是一時(shí)的，業(yè)內(nèi)真正值得關(guān)注的是：ADC本身，是否依然是個(gè)好賽道？

嚴(yán)重不良反應(yīng)，令投資者堪憂

TROP2 ADC因?yàn)槠鋸V譜的特點(diǎn)，被認(rèn)為是非常有市場(chǎng)前景的ADC藥物之一。目前已上市的TROP2 ADC只有吉利德的戈沙妥珠單抗，獲批適應(yīng)癥為三陰性乳腺癌和尿路上皮癌。

阿斯利康和第一三共聯(lián)合開(kāi)發(fā)的DS-1062被市場(chǎng)關(guān)注，是因?yàn)檫@款藥物一直在開(kāi)展肺癌適應(yīng)癥的研究，進(jìn)度可能是全球最快的。

DS-1062此次披露的是二線非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥的數(shù)據(jù)，有業(yè)內(nèi)人士分析，因?yàn)闆](méi)有具體細(xì)分患者類型，這一臨床試驗(yàn)是有難度的。

在公告里，阿斯利康在解釋了OS數(shù)據(jù)暫不成熟之后，提及了一句：他們觀測(cè)到了一些“5級(jí)毒性病例”。在臨床試驗(yàn)中，5級(jí)不良反應(yīng)指向的就是死亡。這是DS-1062在探索的眾多試驗(yàn)中從未出現(xiàn)的情況。

同時(shí)，有分析師指出，DS-1062雖然號(hào)稱在無(wú)進(jìn)展生存期上達(dá)到終點(diǎn)，但缺乏具體的細(xì)節(jié)，外部難以判斷這款產(chǎn)品的潛力。阿斯利康在公告中透露，具體的數(shù)據(jù)將會(huì)在接下來(lái)的醫(yī)學(xué)會(huì)議上分享。但沒(méi)說(shuō)具體是在哪里分享。

從阿斯利康和第一三共兩家公司的股票表現(xiàn)來(lái)看，投資者對(duì)已披露的中期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)是不滿意的。

阿斯利康和第一三共在ADC上的合作較多，最知名的是DS-8201，HER2靶點(diǎn)的ADC藥物。據(jù)了解，第一三共有三款重磅ADC管線，除了DS-8201，還一款靶向HER3的HER3-DXd，第三款便是此次事件中的DS-1062。

第一三共是有規(guī)劃的，在公司研發(fā)日披露的研發(fā)計(jì)劃中，DS-8201主要針對(duì)乳腺癌，DS-1062則主攻非小細(xì)胞肺癌，在其開(kāi)展的7項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，有4項(xiàng)針對(duì)肺癌。就在今年6月的ASCO會(huì)議上，DS-1062公開(kāi)了一項(xiàng)針對(duì)肺癌的Ⅰb期臨床研究結(jié)果，結(jié)果積極。

在不良反應(yīng)上，DS-1062和K藥“兩藥聯(lián)用”、DS-1062+K藥+化療的“三藥聯(lián)用”受試患者中分別有31%和58%的患者發(fā)生了3級(jí)或以上的治療相關(guān)不良事件，但當(dāng)時(shí)并未引起波瀾。

沒(méi)想到，DS-1062這次披露的單藥二線治療非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥，出現(xiàn)了多種狀況，甚至出現(xiàn)了死亡案例。

涉及多家中國(guó)公司重點(diǎn)品種

令國(guó)內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)和投資人沒(méi)想到的是，受DS-1062數(shù)據(jù)發(fā)布影響最大的竟然是中國(guó)的上市公司。

7月4日，國(guó)家醫(yī)保局新發(fā)的《談判藥品續(xù)約規(guī)則（2023年版征求意見(jiàn)稿）》，向行業(yè)傳遞的積極信號(hào)，多數(shù)制藥企業(yè)股價(jià)翻紅上漲。即便如此，云頂新耀還是跌了13.6%，科倫藥業(yè)跌去3.7%；５日，兩家公司股價(jià)繼續(xù)下行。

兩家企業(yè)正在開(kāi)發(fā)的產(chǎn)品，和DS-1062有相似點(diǎn)：TROP2 ADC藥物。

云頂新耀是引進(jìn)了吉利德的戈沙妥珠單抗，這款產(chǎn)品2022年6月在國(guó)內(nèi)獲批上市，用于既往至少接受過(guò)2種系統(tǒng)治療（其中至少一種治療針對(duì)轉(zhuǎn)移性疾病）的不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌成人患者。

科倫旗下的科倫博泰則是在自行研發(fā)TROP2 ADC藥物，內(nèi)部代號(hào)SKB-264。2022年5月，科倫披露將這款A(yù)DC品種的中國(guó)外獨(dú)家權(quán)益授予默沙東。

相對(duì)來(lái)說(shuō)，SKB-264和阿斯利康/第一三共的DS-1062在適應(yīng)癥開(kāi)發(fā)上更接近一些。據(jù)科倫藥業(yè)2022年年報(bào)， SKB-264聯(lián)合自研PD-L1、SKB-264聯(lián)合K藥、SKB-264聯(lián)合奧希替尼等方案，探索這些方案在非小細(xì)胞肺癌上的應(yīng)用。

據(jù)藥監(jiān)局藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)，SKB-264的的相關(guān)臨床試驗(yàn)共有8項(xiàng)，其中3項(xiàng)為實(shí)體瘤，并未確定癌種；2項(xiàng)針對(duì)乳腺癌；3項(xiàng)針對(duì)非小細(xì)胞肺癌。可以看到，SKB-264在非小細(xì)胞肺癌上的試驗(yàn)，已經(jīng)到了臨近開(kāi)花結(jié)果之際。

圖源：藥監(jiān)局藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)

市場(chǎng)擔(dān)憂，如果第一三共的DS-1062進(jìn)展不順，科倫博泰這款SKB-264也將處于危險(xiǎn)境地。

對(duì)此，7月5日，科倫藥業(yè)通過(guò)投資者關(guān)系平臺(tái)回應(yīng)稱：科倫博泰的SKB264和阿斯利康/第一三共的DS-1062是兩款不同的靶向TROP2 ADC藥物，兩者之間并沒(méi)有可比性。兩者的分子設(shè)計(jì)完全不同，臨床適應(yīng)癥開(kāi)發(fā)路徑不同。

科倫博泰目前進(jìn)入III臨床的非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥面向人群是EGFR TKI治療失敗的肺癌患者，應(yīng)用面上比DS-1062要窄很多，已披露的數(shù)據(jù)也沒(méi)發(fā)現(xiàn)死亡病例。

從另一個(gè)角度看，阿斯利康/第一三共共同打造的ADC陣地上，TROP2或許是最容易突破的一個(gè)角。DS-8201已經(jīng)讓大多數(shù)企業(yè)放棄追趕，自認(rèn)無(wú)法超越，今年3月東曜藥業(yè)甚至停止了HER2 ADC的研發(fā)，全行業(yè)幾乎都有一種“既生瑜何生亮”的感覺(jué)。

健識(shí)局獲悉，國(guó)內(nèi)不少企業(yè)布局了TROP2 ADC。據(jù)上海證券，截至2023年3月20日，國(guó)內(nèi)已有近10款靶向TROP2的ADC藥物在研，百奧泰、恒瑞醫(yī)藥、多禧生物、映恩生物等涉獵其中。

DS-1062的經(jīng)驗(yàn)或許會(huì)給這些企業(yè)一定啟示。不論阿斯利康、第一三共、科倫博泰或是云頂新耀，每一個(gè)肯腳踏實(shí)地真金白銀開(kāi)拓新領(lǐng)域的藥企，都將在醫(yī)藥史上留下人類探索生命奧秘的筆觸。

撰稿｜煙酰胺

編輯｜江蕓 賈亭

運(yùn)營(yíng) | 朱穎

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