7月27日，國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心連發(fā)三份指導(dǎo)文件，直指創(chuàng)新藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。

三份文件都以“以患者為中心”理念為指導(dǎo)，分別涉及藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)技術(shù)、藥物臨床試驗(yàn)實(shí)施技術(shù)及藥物獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估技術(shù)。

其中對(duì)創(chuàng)新藥臨床研發(fā)影響最大的莫過(guò)于臨床試驗(yàn)中的對(duì)照藥選擇，文件指出：應(yīng)選擇對(duì)于受試者最佳且可及的對(duì)照，避免將次優(yōu)治療作為對(duì)照。

這與2021年CDE發(fā)布的關(guān)于抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則異曲同工。不同的是，這次CDE不僅將這一原則的適用范圍從抗腫瘤藥物拓展到了所有創(chuàng)新藥。還在不少方面將標(biāo)準(zhǔn)再次提到新的高度。

比如文件補(bǔ)充：臨床試驗(yàn)開(kāi)展過(guò)程中，一旦標(biāo)準(zhǔn)治療發(fā)生變化，就要及時(shí)告知受試者，并允許其退出試驗(yàn)。這又對(duì)創(chuàng)新藥提出了更高的研發(fā)要求。

跟著最佳走

2021年7月，CDE發(fā)布關(guān)于抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則。按照CDE方面建議，在抗癌新藥研發(fā)中，當(dāng)有BSC(最佳支持治療)時(shí)，應(yīng)優(yōu)選BSC作為對(duì)照，而非安慰劑，意味著只有優(yōu)效的藥物才能被認(rèn)可，加大了新藥研發(fā)難度。

這一規(guī)定落地后，資本市場(chǎng)當(dāng)即給出利空反應(yīng)，一眾創(chuàng)新藥企股價(jià)大跌，還連帶著讓當(dāng)年中國(guó)生物制藥領(lǐng)域投融資數(shù)量創(chuàng)下了五年來(lái)新低。

這次，CDE又發(fā)布了了新藥臨床試驗(yàn)新規(guī)，而且標(biāo)準(zhǔn)上比照了此前的抗癌藥物規(guī)定。

CDE指出，由于公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)治療方案會(huì)不斷修訂，應(yīng)隨時(shí)關(guān)注、預(yù)估其他治療，前瞻性地選擇對(duì)照組。這還不算完，在臨床試驗(yàn)開(kāi)展過(guò)程中，一旦目標(biāo)適應(yīng)癥的標(biāo)準(zhǔn)治療發(fā)生變化，研究者也應(yīng)立即告知受試者，并允許其退出試驗(yàn)。

抗癌藥物臨床試驗(yàn)周期可能會(huì)比較長(zhǎng)，而創(chuàng)新層出不窮，很可能臨床沒(méi)做完，新藥就已經(jīng)出現(xiàn)。此前，再鼎就吃過(guò)虧。

再鼎醫(yī)藥引進(jìn)的腫瘤電場(chǎng)療法臨床試驗(yàn)達(dá)到主要終點(diǎn)，數(shù)據(jù)結(jié)果積極，還被安排在ASCO口頭報(bào)告，本來(lái)以為可以大顯身手。結(jié)果很快被市場(chǎng)揪出其對(duì)照對(duì)象選擇的問(wèn)題。

再鼎的臨床試驗(yàn)開(kāi)始于2016年，但在后續(xù)試驗(yàn)期間，PD-1全面進(jìn)入市場(chǎng)，并在2018年替代傳統(tǒng)方案成為非小細(xì)胞肺癌的一線治療選擇。藥企沒(méi)有充分考慮這一變化，按照既有方案完成了試驗(yàn)，這才引發(fā)市場(chǎng)懷疑：這一療效數(shù)據(jù)與PD-1單用到底孰優(yōu)孰劣？

這給新藥開(kāi)發(fā)提出新的考驗(yàn)。廣州省人民醫(yī)院主任吳一龍就曾指出，臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)者必須充分預(yù)期到五年之后會(huì)出現(xiàn)什么樣的情況，這樣設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)才有更高的臨床價(jià)值。只看眼前、不看未來(lái)，藥品可能會(huì)獲批上市，企業(yè)可能會(huì)得到一時(shí)的獲益，但上市之后同樣會(huì)碰到很多問(wèn)題，因?yàn)榈綍r(shí)治療標(biāo)準(zhǔn)都變了。

CDE此次修改臨床試驗(yàn)的規(guī)范，也是出于保障受試者治療權(quán)益的考慮。

強(qiáng)調(diào)患者體驗(yàn)

除此之外，新規(guī)還提出另一相對(duì)新穎的理念，強(qiáng)調(diào)患者體驗(yàn)數(shù)據(jù)在臨床試驗(yàn)中的價(jià)值。

這意味著在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中，除了試驗(yàn)藥物對(duì)生存時(shí)長(zhǎng)的客觀指標(biāo)等，研究者應(yīng)同時(shí)關(guān)注患者感受、功能狀態(tài)、生存狀態(tài)等體驗(yàn)數(shù)據(jù)。

這點(diǎn)其實(shí)不難理解，藥物基于患者需求開(kāi)發(fā)，研究者不能把關(guān)注點(diǎn)放在自己認(rèn)為重要的東西上，而要更多考慮患者的感受，讓患者有質(zhì)量地存活。

對(duì)此，CDE建議研究者采取臨床結(jié)局評(píng)估工具進(jìn)行評(píng)價(jià)。根據(jù)不同疾病，臨床結(jié)局評(píng)估工具有不同定位，文件對(duì)此給出了具體參考。

比如，有些疾病已經(jīng)建立實(shí)驗(yàn)室檢查或其他客觀指標(biāo)作為替代終點(diǎn)，那么臨床結(jié)局評(píng)估就可以發(fā)揮輔助作用，提供背景信息或支持性數(shù)據(jù)。尤其對(duì)于需要長(zhǎng)期服用的藥物，當(dāng)同類產(chǎn)品對(duì)客觀指標(biāo)的改善相似時(shí)，比如生存獲益大差不差，臨床結(jié)局評(píng)估就可以提供更多依據(jù)。

但對(duì)于對(duì)患者功能、生存狀態(tài)影響較大的疾病，比如成人便秘型腸易激綜合征、嗜酸細(xì)胞性食管炎等，研究者可以直接將臨床結(jié)局評(píng)估作為主要終點(diǎn)，包括單一、復(fù)合或共同主要終點(diǎn)。

這也對(duì)創(chuàng)新藥臨床開(kāi)發(fā)提出新的要求：更多提高患者在臨床試驗(yàn)中的參與度，納入更多患者體驗(yàn)數(shù)據(jù)。

這一理念在國(guó)外已經(jīng)廣泛普及。曾有聚焦患者藥物開(kāi)發(fā)的非營(yíng)利性組織PFM分享：“以患者為中心”的臨床研究可以將招募率提升50%，并且能夠減少事故和失誤，節(jié)省約兩個(gè)月的開(kāi)發(fā)時(shí)間，新藥發(fā)布的成功率也能夠提升20%。

CDE在積極同國(guó)際接軌，本土藥企也要轉(zhuǎn)變理念、及時(shí)跟上。

撰稿｜李傲

編輯｜江蕓 賈亭

運(yùn)營(yíng) | 朱穎

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