9月18日，藥企巨頭諾華與資產(chǎn)管理公司黑石集團成立的生物制藥公司Anthos Therapeutics宣布，在1287名具有中至高卒中風(fēng)險房顫（AF）患者中開展的AZALEA-TIMI71臨床2期研究達到主要終點。

結(jié)果顯示，相比于抗凝藥物利伐沙班，Abelacimab（ MAA868)表現(xiàn)出了降低患者出血事件發(fā)生率的壓倒性優(yōu)勢，數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會建議提前終止該研究。值得注意的是，Abelacimab是第一款可以有效減少大出血事件發(fā)生的凝血因子XI抑制劑。

目前，大多數(shù)血液稀釋劑都是小分子藥物，“沙班”類藥物占據(jù)主流地位，其中以阿哌沙班和利伐沙班表現(xiàn)最為突出。不過，“沙班”類藥物同樣存在抗凝、抗栓藥物的共同弊病：出血。

那么，具備抗凝機制的新藥能撼動“沙班”類市場嗎？

重塑心血管治療標(biāo)準(zhǔn)？

和當(dāng)下主流的抗凝小分子藥物不同，Abelacimab是一種新型、高選擇性的全人源單克隆抗體，可將凝血因子XI鎖定在非活性狀態(tài)，從而對凝血因子XI及其活化形式凝血因子XIa產(chǎn)生雙重抑制活性。

據(jù)統(tǒng)計，血栓形成、血塊阻塞血管會導(dǎo)致心臟病發(fā)作或中風(fēng)，兩者合計導(dǎo)致的死亡人數(shù)約占全球死亡人數(shù)的1/4。臨床上針對血栓的治療藥物主要三類：溶血栓類、抗凝血類和抗血小板類。

由

近些年的抗凝藥，均是通過直接或間接滅活凝血因子Xa以及凝血酶而發(fā)揮抗凝作用，最終達到抗凝血的目的。從而，“沙班”類藥物也就應(yīng)運而生并得到了快速的發(fā)展。2008年9月，由德國拜耳和美國強生聯(lián)合研發(fā)，首個“沙班”類藥物利伐沙班獲得歐盟批準(zhǔn)上市，用于治療成人深靜脈血栓，預(yù)防髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者深靜脈血栓。

憑借全新的作用機制，利伐沙班上市后很快取代了華法林的市場，成為長期抗凝的一線藥物，自上市起銷售額持續(xù)增長，到2021年達到峰值約80.25億美元，為全球藥物銷售Top12。

抗凝機制上，利伐沙班（Xarelto）和阿哌沙班（Eliquis）阻斷因子Xa；華法林干擾維生素K活性。與這些老藥相比，降低血栓風(fēng)險而不增加出血風(fēng)險正是抗體抗凝劑Abelacimab的關(guān)鍵。

一般來說，心房顫動的一個主要并發(fā)癥是心臟內(nèi)形成血栓，隨后進入血液循環(huán)導(dǎo)致中風(fēng)，因此抗凝劑通常會與調(diào)節(jié)心率的藥物一起使用。和小分子藥物相比，抗體抗凝劑與其他藥物相互作用的可能性更低。許多有血栓形成風(fēng)險的患者年齡較大，他們往往有其他合并癥，如腎功能損害或肝臟疾病。

而抗體抗凝劑Abelacimab 通過每月一次給藥，不僅降低了劑量負擔(dān)，也降低了與其他藥物相互作用的可能性。另外，抗體從體內(nèi)的清除，繞開了傳統(tǒng)小分子血液稀釋劑可能面臨的腎功能不全等問題。要知道，患者腎功能的微小變化也可能對血液中的抗凝劑水平產(chǎn)生很大影響，使患者面臨更高的出血風(fēng)險。

Anthos公司表示，試驗一旦成功，將直接改變心血管疾病患者的護理標(biāo)準(zhǔn)。

下一個藥王的挑戰(zhàn)不小

雖然Abelacimab 的臨床表現(xiàn)擊敗了利伐沙班，但在當(dāng)前眾多新型抗凝藥中，阿哌沙班目前無疑是最優(yōu)秀的一款。

作為利伐沙班的兄弟，阿哌沙班的作用機制與前者一樣，同屬于Factor Xa抑制劑；也不具備先發(fā)優(yōu)勢，晚了四年，在2012年才獲美國FDA批準(zhǔn)上市，但上市后表現(xiàn)卻非常強勢。2017年，阿哌沙班全球銷售額反超利伐沙班。

這背后靠的是數(shù)據(jù)優(yōu)勢，尤為突出的安全性相關(guān)數(shù)據(jù)，最終得到了醫(yī)患的認可。比如，據(jù)ADVANCE系列臨床試驗證實，對于髓或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者的VTE預(yù)防，阿哌沙班的療效優(yōu)于目前普遍應(yīng)用的低分子肝素，且不會增加出血風(fēng)險。與利伐沙班相比，雖然療效接近，但利伐沙班出血情況更為嚴(yán)重。

在大量數(shù)據(jù)的支撐下，2012年，阿哌沙班成為美國胸科醫(yī)師學(xué)會更新發(fā)布的第九版抗栓和溶栓指南中優(yōu)先推薦的口服抗凝藥之一，全球銷售額也從2013年的1.46億美元暴增至2022年的182億美元，排在修美樂和K藥之后，成為全球最暢銷的藥物之一。

一項調(diào)查顯示，出血事件是患者抗拒使用口服抗凝藥的最大原因。據(jù)悉，Abelacimab在降低患者出血時間發(fā)生率上遠優(yōu)于利伐沙班；此外，Anthos還啟動了一項擴展研究，旨在評估患者從利伐沙班轉(zhuǎn)換為Abelacimab后出血事件的改善情況。

如果Abelacimab的后續(xù)研究數(shù)據(jù)保持良好，利伐沙班和阿哌沙班這兩款百億美元重磅炸彈都將迎來新對手，加上仿制藥的競爭，抗凝市場已經(jīng)如火如荼。

近年來，繼江蘇豪森藥業(yè)拿下了國內(nèi)阿哌沙班首仿后，截至目前國內(nèi)已有累計超50家藥企入局利伐沙班和阿哌沙班仿制藥市場，包括科倫藥業(yè)、正大天晴、廣東東陽光、齊魯制藥、揚子江藥業(yè)等。

尤其經(jīng)過集采，曾經(jīng)上百美元的高價藥已經(jīng)低至地板價。現(xiàn)在最便宜的集采藥阿哌沙班，10mg規(guī)格每片的中選價只要0.16元，由東陽光中標(biāo)。

2021年，未中標(biāo)的BMS阿哌沙班更是僅剩下2.38%的市場份額。

可以說，阿哌沙班正在逐漸失去中國市場，新藥能不能憑借獨特的抗凝機制接棒“藥王”，則要靠實力說話。

撰稿 | 李謹(jǐn)行

編輯 | 江蕓 賈亭

運營 | 山谷