9月22日，迪哲醫藥公告，公司擁有專利自主研發的全球首款JAK1抑制劑戈利昔替尼針對淋巴瘤的新藥上市申請（NDA）被正式納入優先審評程序。用于既往至少接受過一次標準治療的復發或難治的外周 T 細胞淋巴瘤（r/r PTCL）成人患者。

圖源：迪哲醫藥公告

在眾多靶向療法中，JAK無疑是最熱門的靶點之一。其不僅在針對自身免疫性疾病表現優秀，在針對腫瘤等疾病方面也表現出巨大潛力，被視為是下一代藥王的“明星靶點”。

早在2019年，正大天晴和齊魯制藥就拿下了輝瑞的托法替布仿制藥的生產批件，但研發國產創新JAK抑制劑的藥企始終不在少數，目前還沒有一款成功獲批上市。其中恒瑞醫藥、澤璟制藥的JAK抑制劑的上市申請都已獲受理，此外，國內還有包括信達生物、微芯生物、石藥集團等超50款JAK抑制劑新藥在研。

拿到優先審評程序的迪哲醫藥能夠率先“撞線”嗎？

“全能”的明星靶點

此次迪哲醫藥申請的首個適應癥為復發/難治性外周T細胞淋巴瘤，據悉，這一產品有望打破“既往療法天花板”。

外周T細胞淋巴瘤（PTCL）是一種異質性、通常為侵襲性的非霍奇金淋巴瘤（NHL），在全球占所有NHL病例的7%。我國PTCL的發病率顯著高于歐美國家，約占 NHL的25%。2019年中國PTCL新發病例約2.26萬。

目前已批準的藥物多為HDAC抑制劑如貝林司他和西達本胺，此外還有葉酸拮抗劑普拉曲沙，以及僅用于CD30陽性PTCL的維布妥昔單抗。在臨床上，缺乏針對復發難治性PTCL的有效治療手段。

據臨床結果顯示，戈利昔替尼單藥治療復發或難治性T細胞淋巴瘤（r/r PTCL）客觀緩解率（ORR）達44.3%，完全緩解（CR）率達23.9%，遠高于現有治療方案。

迪哲醫藥告訴健識局，該產品是全球首款創新T細胞淋巴瘤JAK抑制劑。

作為一個明星靶點，JAK激酶是整個JAK-STAT信號通路的核心，對細胞生長、造血、免疫和炎癥具有廣泛的影響。JAK-STAT信號通路也是目前為數不多的已被證明的免疫調節通路之一。

上世紀90年代，學術界確認了JAK家族的成員，包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2（酪氨酸激酶2）四種亞型，但在此后長達20多年的時間內，這一靶點的相關產品研發都屬于“無人區”。

直到2011年，全球首個JAK抑制劑ruxolitinib(蘆可替尼）誕生，由諾華和Incyte公司聯合開發，用于治療中高危骨髓纖維化患者。隨后輝瑞、禮來等公司相繼推出第一代JAK抑制劑；2019年之后，BMS、艾伯維又相繼推出第二代JAK抑制劑。

擁有巨大研發及治療潛力的JAK也逐漸成為明星靶點。作為一款新型小分子靶向藥物，JAK抑制劑覆蓋的適應癥從類風濕關節炎、特應性皮炎等多種自身免疫性疾病，逐漸拓展至骨髓纖維化、腫瘤、斑禿等各類疾病。全球已上市JAK抑制劑2021年市場規模已約90億美元。

研究證明，包括自免、腫瘤在內的多種疾病都需要經過JAK-STAT信號通路的傳輸。這也就意味著只要利用JAK抑制劑阻止細胞因子的表達，就能攻克困擾人類已久的疾病。

安全性問題不容忽視

在成為“藥王”的路上，JAK抑制劑身上有著難以忽略的安全性風險。

這與JAK的作用機制有關。由于JAK家族介導多種細胞因子的信號傳導，不同的受體與不同的JAK相關，第一代JAK抑制劑選擇性較低，除了與JAK1結合外，還有可能錯誤抑制JAK2、JAK3等同源靶點，從而導致嚴重貧血等多種毒副作用。

這也使得托法替布、巴瑞替尼、烏帕替尼都曾被FDA給予黑框警告。歐洲藥物警戒風險評估委員會也曾建議，只有在沒有合適的替代治療方法的情況下，才應將這些JAK抑制劑用于65歲或以上的患者、患重大心血管疾病風險增加的患者、吸煙的患者以及癌癥風險增加的人群。

目前，高選擇性的JAK抑制劑也是國內各大藥企研發的主流方向。比如恒瑞醫藥和瑞石生物開發的SHR0302，對JAK1的選擇性是JAK2的10倍以上，是JAK3的77倍，是TYK2的420倍。

此次獲得優先審評的戈利昔替尼，也是二代JAK1高選擇性抑制劑，對JAK家族其它成員有200 - 400倍的選擇性。據迪哲醫藥方面的數據，戈利昔替尼有效地降低了由于脫靶導致的藥物安全性風險，在治療相關不良事件（TRAEs）大多可恢復或臨床可管理，且耐受性良好。

但從商業化角度來看，放眼全球，安全性問題已經導致JAK抑制劑在當下競爭中處于不利位置。比如輝瑞的托法替布、禮來的巴瑞替尼，二者的全球年銷售額在2021年到達峰值后銷售額開始下降，2022年分別下降27%和26%。

同樣是針對自免，JAK抑制劑競品的業績卻不斷創新高。如靶向IL-13受體的烏司奴單抗，2022年全球銷售額97.2億美元；靶向IL-4的度普利尤單抗，2022年銷售額也達到86.8億美元。

目前，國內在研管線多為第二代選擇性抑制劑，且大多主要針對自免類的適應癥，比如活動性強直性脊柱炎、重癥斑禿、中重度特應性皮炎等。這意味著伴隨國產JAK抑制劑的上市，這一領域的競爭勢必會變得更加激烈。

毫無疑問，JAK抑制劑仍然值得期待，尤其在臨床上已經證明了其可觀的價值，但也需要藥企不斷迭代研發出更多更安全的藥物。

撰稿 | 李謹行

編輯 | 江蕓 賈亭

運營 | 山谷

圖源 | 視覺中國