9月22日，FDA公布了一份涉及藥物質量安全問題的483表格，對象是藥企巨頭諾和諾德的一家原料藥工廠。

據悉，位于北卡羅萊納州Clayton（克萊頓）工廠是諾和諾德在丹麥境外的第一家生產活性藥物成分的工廠。其生產的藥物中就有減肥神藥Wegovy和二型糖尿病藥物Ozempic的活性成分：司美格魯肽。

來源:FDA

這份表格內容顯示，FDA 在2023年7月6日至13日期間檢查了克萊頓工廠后，發現兩項不合規的質量安全問題，主要與微生物污染有關。

這份報告稱，污染來源尚未確定，但該公司采取的糾正措施不足。

美國對于原料藥工廠要求極其嚴格，所謂483表格，就是FDA在檢查后發給一家公司的缺陷清單。收到483表格，企業需要在15個工作日內提交缺陷回復，只有在收到回復后，可能做出決定是否簽發警告信。若是發生嚴重合規缺陷，工廠可能會被要求停產整頓。

才會

司美格魯肽在全球范圍內都供應緊張，主要原因就是產能不足，如今FDA又查了諾和諾德的工廠，更是雪上加霜了。

該工廠并非首次查出問題

克萊頓工廠被發現涉及微生物污染、微生物控制兩大主要問題。

在今年的檢查中，FDA工作人員至少有三次在多批次司美格魯肽中發現了有害微生物。包括如阿氏腸桿菌、黃腸球菌等在內的腸桿菌以及其他細菌。

來源:FDA 來源:FDA

據FDA報告稱，到目前為止，最初的兩個偏差在確定微生物來源方面是無效的，糾正措施也不充分。

除了微生物感染，在微生物控制方面，諾和諾德的克萊頓工廠未對API中間產品建立微生物限度，這些原料在回收階段已被鑒定出微生物。

值得一提的是，這并非FDA第一次發現克萊頓工廠的質控問題。2022年5月的檢查報告顯示，該工廠從其“令人反感的生物體”清單中刪除了一種細菌，即洋蔥伯克霍爾德桿菌。相對應的是2020年和2021年的兩次實驗室調查，在藥品樣品中恰恰發現了這種細菌。

洋蔥伯克霍爾德桿菌，是全球制藥行業產品中檢出率最高的不可接受微生物之一。這是一種醫院感染的病原菌，主要引起菌血癥、尿路感染、化膿性關節炎，肺炎等，還可導致人類肺囊腫性纖維化。在FDA召回的非無菌產品中，洋蔥伯克霍爾德菌污染是涉及召回次數最多的微生物污染召回事件。

當時，報告還強調了第二個生產失誤：“未能以適當的時間間隔清潔設備”，有問題的設備被用于“連續生產”一批批原料藥。

FDA質疑，對于這些問題藥物，諾和諾德并沒有查清楚細菌出現的原因。

上周，諾和諾德在回應媒體關于7月這份FDA的報告時，強調克萊頓工廠正在“為市場運行和生產”。

受困于產能的“爆款”

目前，諾和諾德旗下共有3款司美格魯肽藥物獲得FDA批準上市，分別是降糖藥司美格魯肽注射液Ozempic、口服降糖藥司美格魯肽片Rybelsus、減肥藥司美格魯肽注射液Wegovy。

2021年12月，Wegovy的一家注射器灌裝合約制造商因出現藥品生產質量管理規范（GMP）問題，暫停了交貨和生產。據悉，那是比利時CDMO巨頭Catalent在布魯塞爾的灌裝工廠，幾乎灌裝了供應全球的Wegovy。

2022年8月，該工廠因美國FDA的另一次檢查發現問題再次遭到關閉，不過監管部門后來降級引證并允許該工廠繼續運營。

市場供不應求，但司美格魯肽的生產能力遲遲得不到擴充。今年3月，歐洲藥品管理局EMA再次發布官方聲明，諾和諾德生產的降糖針司美格魯肽將面臨較長時間的短缺，并預計持續整個2023年。在美國市場，Wegovy從2022年3月開始便出現在美國FDA發布的藥品短缺清單中，持續至今。

“一藥難求”的結果，就是司美格魯肽的銷售額不斷創新高。2022年，司美格魯肽銷售額約合84億美元，今年上半年達到了92億美元。為了應對市場的供不應求。今年5月，諾和諾德宣布將Wegovy在美國針對新患者的起始劑量供應量減半。

諾和諾德多次宣布增加投資擴建或新建其在丹麥卡倫堡、Bagsvaerd和美國克萊頓的工廠。不過，由于GLP-1受體激動劑合成和純化難度較大，投資建廠擴產能無法快速成形，目前的動作依舊解不了近渴。

諾和諾德在產能上的短板能否由原料藥企業來彌補？目前，司美格魯肽在國內的原料藥供應商共有4家，分別是浙江湃肽生物、湖北健翔生物、江蘇諾泰澳賽諾生物、蘇州天馬醫藥集團。以上四家公司均已實現原料藥中美雙報。

摩拳擦掌的中國原料藥企業，可能會分得一杯羹。

撰稿 | 李謹行

編輯 | 江蕓 賈亭

運營 | 山谷