ESMO大會冷門迭出，就連阿斯利康的王牌藥物奧希替尼也被將了一軍。

10月23日，強生宣布了一項針對奧希替尼的頭對頭三期臨床試驗，結果顯示，強生埃萬妥單抗與拉澤替尼的聯(lián)合用藥臨床效果優(yōu)于奧希替尼。

奧希替尼是全球三代EGFR藥物的標桿，多年來地位無人撼動。2022年，奧希替尼全球銷售額高達54億美元。

越是暢銷，就越容易被盯上。

阿斯利康當然也不會坐視。10月16日，阿斯利康宣布：奧希替尼聯(lián)合化療方案獲得FDA優(yōu)先審查，用于非小細胞肺癌的治療。臨床數(shù)據(jù)顯示，該聯(lián)合方案較奧希替尼單藥為患者增加了8.8個月的中位無進展生存期。

雙方競速正式開始。

圍獵王座

埃萬妥單抗是強生研發(fā)的一款EGFR x MET雙抗，拉澤替尼是強生引進的一個三代EGFR抑制劑。強生披露，通過最新的臨床試驗，將建立EGFR 外顯子19缺失或外顯子21（L858R）置換突變的局部晚期或轉移性NSCLC成人患者的一線治療方案。

其實今年9月底，強生就已經(jīng)拿到了臨床結果，只是等到ESMO大會才公開。數(shù)據(jù)顯示，強生的兩款藥物聯(lián)用能比奧希替尼疾病進展或死亡的風險降低30%；中位PFS達到23.7個月，比奧希替尼多7.1個月。總生存期OS數(shù)據(jù)尚未成熟，但目前表現(xiàn)出了積極趨勢。

數(shù)據(jù)來源：ESMO官網(wǎng)

EGFR領域強者如云，國內(nèi)已有阿美替尼、伏美替尼、貝福替尼爭奪這一市場。強生聯(lián)合用藥方案獲積極結果，對奧希替尼來說可能構成最直接的沖擊。

非小細胞肺癌EGFR基因突變患者里，EGFR 19缺失和外顯子21置換突變是最多的，這也是目前EGFR-TKI的主流適應癥。2018年，奧希替尼依靠拿下這一適應癥一線治療后進入快速成長期，當年實現(xiàn)銷售額翻番，成為阿斯利康王牌抗腫瘤藥。

埃萬妥單抗已獲批的適應癥為EGFR exon20ins突變的局晚期或轉移性非小細胞癌。直到目前，全球獲批這一適應癥的只有埃萬妥單抗和迪哲的舒沃替尼。

幾乎沒有競爭對手，治療空白又亟需滿足，于是設計臨床試驗時，強生鎖定20外顯子為主要推進的適應癥。結果非常幸運，2021年5月，埃萬妥單抗在美國得到加速獲批，把產(chǎn)品上市的進度大大提前。

但這個市場畢竟還是太小了。也許是出于這個原因，強生近期加速了埃萬妥單抗聯(lián)合用藥在EGFR 外顯子19缺失和21置換突變的非小細胞癌領域的臨床試驗。2021年，強生還啟動了經(jīng)奧希替尼耐藥后的研究，結果顯示，埃萬妥單抗表現(xiàn)出很好的治療效果，聯(lián)合化療能夠降低52%的疾病進展或死亡風險，再聯(lián)用拉澤替尼后能達到56%。

奧希替尼能治的、治不了的，埃萬妥單抗聯(lián)合用藥都能行。因此，這次強生干脆直接搞起了頭對頭試驗。

挑戰(zhàn)者云集

頭對頭打敗奧希替尼，埃萬妥單抗的未來就一片光明了嗎？那也未必。

埃萬妥單抗方案目前的優(yōu)勢在于速度。針對EGFR-TKI耐藥機制的藥物研發(fā)有很多，除EFGR x MET雙靶點外，TROP2 ADC、HER3 ADC等也有臨床在開展。埃萬妥單抗聯(lián)用方案已經(jīng)是進度較快，且已經(jīng)被證明更優(yōu)療效的一個。

圖源：國信證券研報

埃萬妥單抗聯(lián)用的拉澤替尼也是一種三代EGFR抑制劑，強強聯(lián)合，療效優(yōu)于奧希替尼似乎是應該的。安全性才是聯(lián)用的最大問題。臨床試驗中，強生得出的結論是：埃萬妥單抗聯(lián)用拉澤替尼的安全性與既往報告保持一致。其毒性很大程度可控。

但值得注意的是，相較于奧希替尼，患者在埃萬妥單抗聯(lián)合治療中，低白蛋白血癥和外周水腫、靜脈血栓的發(fā)生率也要更高。

要真的比過奧希替尼，強生的產(chǎn)品現(xiàn)在可能還沒這個實力。國內(nèi)也有不少躍躍欲試的品種，目前阿美替尼、伏美替尼、貝福替尼的相繼獲批，處于高速增長期，療效上并不輸于奧希替尼，但至今沒有哪個品種開展針對奧希替尼的頭對頭試驗。

耐藥問題，也在驅使著新一代EGFR抑制劑的開發(fā)。第三代抑制劑自2015年奧希替尼獲批，已經(jīng)走過了快8個年頭。第四代抑制劑雖沒有上市，但競爭格局已經(jīng)十分激烈。國內(nèi)企業(yè)有正大天晴、貝達藥業(yè)、齊魯制藥、君實生物、豪森藥業(yè)、再鼎等都已經(jīng)投入研發(fā)，其中進度較快的美國藍印公司BLU-945，處于I/II期，由再鼎負責其在大中華區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化。奧希替尼即將面臨的挑戰(zhàn)不小。

這可能就是“王座”之上的壓力。

健識局獲悉，阿斯利康正在開發(fā)EGFR/c-MET雙抗ADC藥物AZD9592，以應對奧希替尼耐藥后的情況。今年3月這款ADC已經(jīng)在國內(nèi)申報臨床。假如推進順利，有可能成為奧希替尼的另一增長引擎。

撰稿 | 楊曦霞

編輯 | 江蕓 賈亭

運營 | 山谷