上市許可持有人（MAH）委托生產(chǎn)新規(guī)終于塵埃落定。

10月23日，國(guó)家藥監(jiān)局印發(fā)《關(guān)于加強(qiáng)藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)監(jiān)督管理工作的公告（2023年第132號(hào)）》，此前的種種猜測(cè)有了準(zhǔn)確答案。

本次《公告》將中藥注射劑、多組分生化藥以及生化物制品三類藥的生產(chǎn)能力進(jìn)行重新劃分，改成僅“鼓勵(lì)上市許可人具備自行生產(chǎn)能力”，并非強(qiáng)制要求具備。

在此前的《征求意見稿》中，中藥注射劑、多組分生化藥兩類確定為“持有人應(yīng)當(dāng)具備自行生產(chǎn)能力”；生物制品（疫苗、血液制品除外）要求“持有人具備自行生產(chǎn)能力”。

一詞之改，差之千里。一旦要求生物制品持有人必須具備自行生產(chǎn)能力，意味著絕大部分Biotech企業(yè)都需要重新組建產(chǎn)能，而不是像現(xiàn)在這樣完全委托CRO、CDMO機(jī)構(gòu)開發(fā)生產(chǎn)。這就要求Biotech企業(yè)有重資產(chǎn)的投入，對(duì)醫(yī)藥創(chuàng)新顯然是有影響的。

健識(shí)局了解到，《征求意見稿》發(fā)布之后業(yè)界提交了不少意見建議，基本都是針對(duì)需要“自備生產(chǎn)能力”這一條。

最終版本的方案把《征求意見稿》中的內(nèi)容修改了，無(wú)疑更加切合實(shí)際，更與推行上市許可持有人制度的初衷一致，減少新藥研發(fā)企業(yè)的生產(chǎn)成本，也促進(jìn)CXO行業(yè)的集中度越來越高。

要求放寬，監(jiān)管從嚴(yán)

文件中的中藥注射液比較容易理解；多組分生化藥按照2008年國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布的7號(hào)文件，指的是蛋白質(zhì)、多肽、氨基酸及其衍生物、多糖、核苷酸及其衍生物、脂、酶及輔酶等。如今，這兩類藥品都是各地重點(diǎn)監(jiān)控的主要品種，委托生產(chǎn)的情形應(yīng)當(dāng)比較少見了。

因此這份文件的核心，其實(shí)就在生物制品的委托生產(chǎn)上。

2019年MAH制度正式實(shí)施，藥品的委托生產(chǎn)逐漸成為醫(yī)藥企業(yè)之間合作的一種模式，這也給監(jiān)管機(jī)構(gòu)的管理能力提出全新的挑戰(zhàn)。今年5月，國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于MAH委托生產(chǎn)的《征求意見稿》向全社會(huì)公布，最引發(fā)業(yè)內(nèi)關(guān)注的是“鼓勵(lì)生物制品（疫苗、血液制品除外）持有人具備自行生產(chǎn)能力”。

這一條在業(yè)界引起廣泛討論。有創(chuàng)新藥企人士指出，倘若實(shí)施會(huì)增加biotech增加生產(chǎn)運(yùn)營(yíng)成本，另外各自建立生產(chǎn)車間也會(huì)沖擊現(xiàn)有CXO的市場(chǎng)格局。

這些內(nèi)容在正式文件中都得到了修改?？梢哉f是對(duì)業(yè)界主流實(shí)踐的肯定。

值得指出的是，規(guī)則只是修改，并未放寬，監(jiān)管依然很嚴(yán)。《公告》指出：受委托企業(yè)必須要接受省地級(jí)藥監(jiān)局部門的現(xiàn)場(chǎng)檢查，符合生產(chǎn)能力并獲得B類許可證后方可生產(chǎn)。

而且，新的規(guī)定要求委托生產(chǎn)中藥注射劑、多組分生化藥的企業(yè)，其產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)具有近五年連續(xù)生產(chǎn)銷售記錄，且未發(fā)生過嚴(yán)重不良反應(yīng)和抽檢不合格的情況；受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)具備同類型制劑產(chǎn)品近三年連續(xù)生產(chǎn)的記錄。這一項(xiàng)實(shí)際就要求委托企業(yè)本身具備生產(chǎn)能力。

國(guó)家醫(yī)保局一直關(guān)注委托生產(chǎn)的質(zhì)量安全問題。上海聯(lián)采辦本月公布的《第九批全國(guó)藥品集采》的公告中，也對(duì)藥品上市許可持有人的產(chǎn)品進(jìn)行相關(guān)規(guī)定。

事實(shí)上，MAH制度落地執(zhí)行的四年間，大批受托生產(chǎn)企業(yè)獲批，數(shù)量急劇上升。根據(jù)市場(chǎng)數(shù)據(jù)顯示，截至今年8月底，中國(guó)有純委托生產(chǎn)（純B類許可證）持有人約1000家。但這些企業(yè)很多并沒有實(shí)際接到訂單。近期就有調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，當(dāng)前有50%左右持B類許可證的持有人并未有產(chǎn)品上市，不乏大量“空證”存在。

本次《公告》發(fā)布后，B類許可證的監(jiān)管將會(huì)更加清晰，整個(gè)醫(yī)藥市場(chǎng)會(huì)經(jīng)歷又一波洗牌。

獎(jiǎng)懲分明，引入不良信用記錄

為讓MAH制度的發(fā)展更加科學(xué)，國(guó)家藥監(jiān)局還引入了信用系統(tǒng)。

《公告》指出，凡是近一年、三年存在不符合GMP要求、近五年存在嚴(yán)重違反藥品監(jiān)管法規(guī)或關(guān)鍵崗位人員存在失信記錄，持有人都應(yīng)每年向當(dāng)?shù)乇O(jiān)管部門定期提交評(píng)估報(bào)告。

如藥品監(jiān)管部門檢查發(fā)現(xiàn)不符合要求，應(yīng)當(dāng)依法采取風(fēng)險(xiǎn)控制措施。同時(shí)，限期整改不到位的，依法暫停其委托生產(chǎn)活動(dòng)；拒不整改的，依法吊銷藥品生產(chǎn)許可證或者核減相關(guān)生產(chǎn)范圍。清晰、明確的處罰規(guī)定，會(huì)對(duì)委托生產(chǎn)領(lǐng)域的違法行為形成震懾，使劣幣無(wú)法在市場(chǎng)上生存，還整個(gè)市場(chǎng)的公平。

實(shí)施MAH制度的初衷是解放藥品研發(fā)企業(yè)的生產(chǎn)成本，讓醫(yī)藥企業(yè)專心研發(fā)，把藥品生產(chǎn)逐漸過渡成規(guī)?；?。MAH制度在實(shí)施過程中，也慢慢形成了特定的優(yōu)勢(shì)領(lǐng)域。

創(chuàng)新藥、仿制藥、過評(píng)品種的生產(chǎn)需求是不同的。特別是集采品種，成本控制主要就在生產(chǎn)上，如果能控制好藥品的生產(chǎn)成本，業(yè)內(nèi)預(yù)估企業(yè)的利潤(rùn)可達(dá)到20%左右。這一類品種是否選擇MAH、選哪家MAH就很關(guān)鍵。

眼下，中國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)正經(jīng)歷轉(zhuǎn)型期，全國(guó)藥品集采，全球創(chuàng)新藥進(jìn)入中國(guó)，中國(guó)創(chuàng)新藥“出海”，每一類藥品都離不開規(guī)范的藥品生產(chǎn)制度。中國(guó)藥企要在短時(shí)間內(nèi)趕上，讓公眾吃上放心藥，還需要修煉自己的內(nèi)功。

作者丨小米

編輯 | 江蕓 賈亭

運(yùn)營(yíng) | 朱穎

圖源丨視覺中國(guó)

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