▍來源/賽柏藍

▍編輯/凱西

神藥二甲雙胍，近期又發現多個潛在新作用

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發現多個潛在新作用

聯合靶向藥延長EGFR突變晚期肺癌患者生存期

據“醫世象”報道，近日，首個臨床實驗證實，二甲雙胍聯合靶向藥一線治療，可將攜帶EGFR突變晚期肺癌患者的生存期延長14個月。

一項發表在《JAMA Oncology》上的2期臨床實驗結果顯示，來自墨西哥國立癌癥研究所的科學家們首次證實了EGFR突變陽性的晚期肺癌患者在接受了酪氨酸激酶抑制劑（TKI）藥物聯合二甲雙胍治療后顯著提高患者的無進展生存期和總生存期。

實驗從2016年3月底一直持續到了2017年底，共招募了139名肺腺癌患者。實驗組患者接受二甲雙胍+EGFR-TKI藥物聯合治療，對照組僅接受EGFR-TKI藥物治療。采用的TKI靶向藥僅限于厄羅替尼、吉非替尼、阿法替尼這三種獲批藥物。

實驗結果顯示，二甲雙胍聯合用藥組在各個評價指標上均取得了勝利。

首先，在無進展生存期(Progression-Free Survival, PFS)上，聯合用藥組達到了13.3個月，顯著優于對照組的9.9個月，并且將疾病進展風險降低了40%。

其次，在客觀響應率(Objective Respond Ratio,ORR)上，實驗組和對照組分別為71.0%和54.3%，并且二甲雙胍使得患者對TKI藥無響應的風險下降48%。

在總生存期(Overall Survival, OS)上，二甲雙胍+TKI藥治療組的患者OS達到了31.3個月，TKI藥治療組患者的OS僅有17.5個月，二甲雙胍將患者OS延長了一年多之久。

在副作用方面，治療相關不良事件的發生率和嚴重程度上兩組沒有差別，這表明二甲雙胍聯合靶向藥治療這種療法安全性上與僅使用靶向藥相當。

改善由人工代糖引起的炎癥以及脂肪肝癥狀

據“丁香學術”報道，2021年3月，來自中國科學院武漢物理與數學研究所的張利民研究員帶領團隊，在微生物學領域著名期刊《mSystems》上發表了題為：《Impaired Intestinal Akkermansia muciniphila and Aryl Hydrocarbon Receptor Ligands Contribute to Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Mice》的研究論文，解析了糖精與三氯蔗糖這兩種常見的人工代糖是如何通過改變腸道微生物群導致非酒精性脂肪肝的。

最后，研究團隊還嘗試減輕由攝入人工代糖帶來的損傷——此前有研究證明「神藥」二甲雙胍與果寡糖能夠改善阿克曼菌的種群數量。因此，作者在小鼠攝入人工代糖時同時給小鼠服用了二甲雙胍與果寡糖（FOS）。

結果顯示，二甲雙胍與 FOS 都能顯著提高攝入代糖的小鼠腸道中的阿克曼菌種群數量。更重要的是，它們還能顯著改善由人工代糖引起的炎癥以及脂肪肝癥狀。

研究還提出了使用二甲雙胍與果寡糖來治療長期攝入人工代糖所致肝臟病變的可能。

作為治療艾滋病的輔助療法

近日，據“生物世界”報道，2021年3月25日，美國北卡羅來納大學醫學院的研究人員在 Nature子刊《Nature Immunology》上發表了題為：《Multi-omics analyses reveal that HIV-1 alters CD4+ T cell immunometabolism to fuel virus replication》的研究論文。

該研究發現二甲雙胍可以作用于線粒體呼吸鏈復合體Ⅰ，抑制氧化磷酸化（OXPHOS）途徑，進而抑制人類CD4+ T細胞和人源化小鼠模型中HIV-1病毒的復制。

這一發現表明，二甲雙胍和其他減少T細胞代謝的藥物一樣，可作為治療艾滋病的輔助療法。

除此之外，研究團隊基于一項HIV-1患者治療研究進行的統計分析顯示，同時服用抗逆轉錄病毒藥物和二甲雙胍的糖尿病-艾滋病患者，其預后更佳。

具體表現為，這些患者的CD4+ T細胞水平更高，且血液中HIV病毒的平均水平相比不服用二甲雙胍的艾滋病患者要低33%。

對此，本研究的通訊作者Jenny Ting表示：“這項工作表明了CD4+ T細胞代謝在HIV-1復制中的重要性，并且提出了它可能是可靶向的。例如，可以通過二甲雙胍等安全且廉價的代謝類藥物來減少HIV-1的病毒載量并恢復患者體內的CD4+ T細胞水平。”

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潛在的多重作用

二甲雙胍之所以被稱為神藥就是因為其雖然是歷史悠久的老藥，但是卻在發揮降糖這一本職作用的同時，不斷被發現可能具有其他潛在的多重作用，包括但不限于，減肥、抗癌、抗炎等20多種。

1、減肥作用

二甲雙胍是一種能減肥的降糖藥。其能增加胰島素的敏感性，減少脂肪的合成。而對于很多2型糖友而言，體重的降低本身就是一件有利于血糖穩定控制的事。

美國糖尿病預防計劃（DPP）研究小組的一項研究顯示，在非盲研究7年-8年的時間里，接受二甲雙胍治療的患者，體重平均減輕3.1千克。

2、抗衰老作用

日前，美國食品和藥物管理局是批準了“用二甲雙胍對抗衰老”的臨床試驗，國外科學家之所以將二甲雙胍作為抗衰老候選藥物，可能是因為二甲雙胍能增加向細胞中釋放的氧分子數量，從道理上來說，這似乎能增加機體的強健程度并延長壽命。

3、逆轉生物年齡

國際性科技期刊《Nature》官網刊發一篇重磅新聞。報道顯示，加州的一項小型臨床研究首次表明，逆轉人體表觀遺傳時鐘是可能的。在過去一年的時間里，9名健康志愿者服用了生長激素和兩種糖尿病藥物的混合物，其中就包括二甲雙胍。通過分析一個人基因組上的標記來衡量，他們的生物年齡平均下降了2.5年。

4、防霧霾

有研究結果顯示，美國西北大學的ScottBudinger教授領導的團隊在小鼠中證實，二甲雙胍可以預防霧霾引起的炎癥，阻止免疫細胞釋放一種危險分子到血液中，抑制動脈血栓的形成，從而降低心血管疾病的發病風險。

5、協助戒煙

賓夕法尼亞大學的研究人員發現，長期的尼古丁使用會導致AMPK信號通路的激活，而尼古丁戒斷時AMPK信號通路會受到抑制。因此他們推斷如果用藥物激活AMPK信號通路就可能緩解戒斷反應。

二甲雙胍是一種AMPK激動劑。當研究人員給產生尼古丁戒斷反應的小鼠使用二甲雙胍時，他們發現這可以緩解小鼠的戒斷反應。他們的研究表明二甲雙胍可以用于協助戒煙。

6、抗炎

有臨床前研究及臨床研究表明，二甲雙胍不僅能通過改善諸如高血糖、胰島素抵抗及致動脈粥樣硬化的血脂異常的代謝參數來改善慢性炎癥，而且有直接的抗炎作用。

研究指出，二甲雙胍能抑制炎癥反應，主要是通過AMP活化蛋白激酶(AMPK)-依賴或非依賴方式抑制核轉錄因子B (NFB)。

7、可促進毛發增長，治療脫發

加州大學洛杉磯分校華人科學家Huang Jing 團隊發現，二甲雙胍、雷帕霉素等藥物，可以刺激小鼠休止期毛囊進入生長期，促進毛發生長，相關研究被發表在著名學術期刊《細胞報告》上。

而且，科學家在用二甲雙胍治療中國和印度的多囊卵巢綜合征患者時，也曾觀察到，二甲雙胍與頭發脫落減少有關。

此外，不同研究結果顯示，在一些影響女性身體健康的疾病上，二甲雙胍也有新發現。

8、降低特定孕婦的流產、早產風險

柳葉刀子刊上的一項研究顯示，二甲雙胍或可降低特定孕婦的流產、早產風險。

據報道，來自挪威科技大學（NTNU）、St.Olavs醫院的科學家們進行了一項為期近20年的研究發現：多囊卵巢綜合征患者在懷孕3個月末服用二甲雙胍，可能會降低后期流產和早產的風險。

9、改善多囊卵巢綜合征

多囊卵巢綜合征是一種以高雄激素血癥、卵巢功能障礙、多囊卵巢形態為特征的異質性疾病，其發病機制不清，患者常存在不同程度的高胰島素血癥。研究表明，二甲雙胍可通過減輕胰島素抵抗，恢復其排卵功能，改善高雄激素血癥。

10、聯合用藥，或可治療三陰乳腺癌

芝加哥大學的Marsha rich rosner博士帶領的團隊發現，二甲雙胍與另一種老藥血紅素（ panhematin）聯用，可以靶向治療嚴重威脅女性健康的三陰乳腺癌。

并且有證據表明，這種治療策略可能對肺癌、腎癌、子宮癌、前列腺癌和急性髓性白血病等多種癌癥有效，相關研究發表在頂級期刊《自然》上。

11、心血管保護作用

二甲雙胍具有心血管保護作用，是目前唯一被糖尿病指南推薦為有明確心血管獲益證據的降糖藥物。研究表明，二甲雙胍的長期治療與新診斷的2型糖尿病患者及已經發生了心血管疾病的2型糖尿病患者的心血管疾病發生風險下降顯著相關。

12、改善腸道菌群

有研究顯示，二甲雙胍能夠恢復腸道菌群的比例，使其向有利于健康的方向轉變。為腸道有益菌提供優勢生存環境，從而起到降低血糖、正向調節免疫系統的作用。

13、有望治療部分自閉癥

最近，麥吉爾大學的研究人員發現，二甲雙胍可治療某些形式自閉癥的脆性X綜合征，且該創新性研究發表在《自然》子刊《NatureMedicine》雜志上。目前，自閉癥是科學家認為可以用二甲雙胍治療的許多醫學病癥之一。

14、逆轉肺纖維化

美國阿拉巴馬大學伯明翰分校的研究人員發現，在人類特發性肺纖維化患者和用博萊霉素引發的小鼠肺纖維化模型中，纖維化組織的AMPK活性降低，而且組織中抗拒細胞凋亡的肌成纖維細胞增多。

在肌成纖維細胞中使用二甲雙胍激活AMPK可以讓這些細胞重新對細胞凋亡敏感。而且在小鼠模型中二甲雙胍可以加快已經產生的纖維化組織的消融。這項研究表明二甲雙胍或其它AMPK激動劑可以用于逆轉已經產生的纖維化。

15、逆轉認知障礙

德州大學達拉斯分校的研究人員建立了一個模擬與疼痛相關的認知障礙的小鼠模型。他們利用這一模型對多種藥物的療效進行了檢測。

實驗結果表明使用200毫克/公斤體重的二甲雙胍治療小鼠7天可以完全逆轉因疼痛而產生的認知障礙。

而治療神經痛和癲癇的加巴噴丁卻沒有這樣的療效。這意味著二甲雙胍可以老藥新用，治療神經痛患者的認知障礙。

16、抑制腫瘤生長

日前，據奇點網消息，歐洲腫瘤研究所的學者們發現，二甲雙胍和禁食可以協同作用，抑制小鼠腫瘤的生長。

通過進一步研究發現，二甲雙胍和禁食通過 PP2A-GSK3β-MCL-1通路抑制腫瘤生長，研究發表在Cancer Cell上。

17、可防黃斑變性

來自中國臺灣地區臺中榮民總醫院的Yu-Yen Chen博士最新發現，服用二甲雙胍的2型糖尿病患者的年齡相關性黃斑變性（AMD）發病率要明顯低得多。這就表明，在控制糖尿病的同時，二甲雙胍的抗炎和抗氧化功能對AMD有保護作用。

18、或可減少糖皮質激素不良反應

近日，《柳葉刀-糖尿病和內分泌學》發表了一項研究——研究結果顯示，在2期臨床試驗中，二甲雙胍用于慢性炎癥性疾病的患者，能夠改善代謝健康，減少糖皮質激素治療的嚴重副作用。

有實驗提示，二甲雙胍可能通過關鍵代謝蛋白AMPK起作用，且與糖皮質激素的作用機制恰恰相反，有潛力逆轉大量使用糖皮質激素帶來的副作用。

19、有望治療多發性硬化癥

此前，英國劍橋大學的Robin J.M. Franklin和他的弟子Peter van Wijngaarden領導的研究團隊，在頂級期刊《細胞·干細胞》上發文稱，他們發現一類特殊的老化神經干細胞，經過二甲雙胍處理之后，能恢復對促分化信號的響應，重現年輕態的活力，進一步促進神經髓鞘的再生。

這一發現意味著，二甲雙胍有望用于治療不可逆的神經變性相關疾病，例如多發性硬化癥等。

20、有望改善腎衰竭和腎病死亡風險

藥明康德內容團隊醫學新視點發布消息稱，萬人研究顯示，二甲雙胍或可改善腎衰竭和腎病死亡風險。

一個發表在美國糖尿病協會（ADA）旗下期刊《糖尿病護理》（Diabetes Care）上的研究結果顯示——對超過一萬人的用藥和生存分析顯示，合并慢性腎病（CKD）的2型糖尿病患者服用二甲雙胍，與死亡風險和終末期腎病（ESRD）風險降低有關，且未增加乳酸酸中毒的風險。

雖然二甲雙胍有這么多振奮人心的發現，但是藥三分毒，大家不要自行買藥服用，要在醫師指導下使用。

21、可護胃，降低胃癌風險

近日，世界頂級科學期刊《CELL》的子刊《Cell Stem Cell》官網更新了有關二甲雙胍的最新研究：二甲雙胍可以調節胃內干細胞的代謝，促使它們分化為產胃酸的胃壁細胞。

研究顯示，AMPK代謝通路促進干細胞生成分泌酸的壁細胞，二甲雙胍通過激活AMPK和KLF4減慢祖細胞增殖的同時，也可以通過激活AMPK和PGC1a誘導壁細胞成熟，這為二甲雙胍為何會增加酸分泌并降低人患胃癌的風險提供了潛在的暗示。

此外，2018年一項研究表明：二甲雙胍的使用以持續和劑量反應的方式使幽門螺旋桿菌根除的糖尿病患者，胃癌風險降低了51%。

22、術前服用，降低患者死亡率

據藥明康德旗下賬號醫學新視點消息，近期《美國醫學會雜志-外科學》發表的一項研究發現了經典降糖藥二甲雙胍在控制血糖之外的又一項益處：術前服用二甲雙胍，可能與糖尿病患者術后死亡率和再入院風險降低有關。

23、延長攜帶KRAS突變的晚期腸癌患者生存時間

據奇點網消息，近日，中國科學家團隊中山大學中山醫學院高國全團隊在著名期刊PNAS上發表重要研究成果。

他們分析了數千名晚期腸癌患者的治療數據發現：在攜帶KRAS突變的晚期腸癌患者中，與使用其他類型降糖藥相比，服用二甲雙胍降糖的腸癌患者總生存時間延長37.8個月，中位無進展生存時間（mPFS）延長8.1個月。

24、預防癌癥和中風趨勢

據醫學新視點消息，美國糖尿病協會第80次科學會議（2020ADA年會）公布了糖尿病預防計劃結果研究（DPPOS）的最新數據——二甲雙胍22年持續降低糖尿病風險，展現預防癌癥和中風趨勢。

25、修復大腦損傷

在《自然·醫學》雜志上，來自加拿大多倫多大學醫學科學研究所和多倫多兒童醫院的研究人員發表了試驗結果：對于接受過顱腦放療的兒童腦瘤患者來說，相比安慰劑，二甲雙胍明顯提高了他們的工作記憶和陳述記憶功能，修復了白質的損傷。

26、使食管鱗狀細胞癌患者獲益

近日，腫瘤學雜志Clinical Cancer Research發表了一項由和汕頭大學等機構的研究人員完成的II期臨床研究的結果。

該篇論文顯示，降糖藥二甲雙胍可能通過改善腫瘤病灶內的免疫微環境（TIME）而使食管鱗狀細胞癌患者獲益。

27、或降低癡呆癥發生風險

近日，美國糖尿病學會旗下期刊《糖尿病診療》發表了一項來自澳大利亞的研究——上述研究發現服用二甲雙胍的2型糖尿病患者認知功能衰退更慢，癡呆癥發生風險更低。

研究第一作者，悉尼圣文森特醫院內分泌學家Katherine Samaras教授表示，“二甲雙胍安全而且廣泛應用，這些數據提示了它的新潛力。對于2型糖尿病患者，二甲雙胍可能會帶來控糖之外的認知健康益處。更廣泛來看，對于癡呆癥高風險人群及其家屬來說，這可能會改變他們的生活。”

28、和雄激素阻斷療法聯合發揮作用

有研究顯示，雄激素阻斷療法（ADT）和二甲雙胍聯合治療對于前列腺癌可能是一種可行的治療方法。

根據微信公眾號“MedSci梅斯”日前發布的文章《Mol Cancer Ther：二甲雙胍能夠合成致死代謝靶向雄激素缺乏的前列腺癌細胞》，最近，有研究人員調查了前列腺癌（PC）細胞響應雄激素阻斷療法治療發生衰老的機制，并確定了二甲雙胍是否與雄激素阻斷療法在前列腺癌的體外和體內中存在協同作用。

研究人員指出，雄激素阻斷療法和二甲雙胍聯合治療可能是一種可行的治療方法，該方法可以清除雄激素阻斷療法后宿存的PC細胞。

29、二甲雙胍或提高肺癌患者生存率

據醫學新視點消息，一個最近發表在《英國癌癥雜志》（British Journal of Cancer）上的研究結果顯示，在所有肺癌患者中，服用二甲雙胍與生存率提高有關，尤其是在局部（TNM分期II-III期）肺鱗癌患者中。

文章指出，在肺癌患者中，糖尿病是常見的基礎慢病之一。多項研究觀察到，在合并糖尿病的肺癌患者中，服用二甲雙胍對生存期具有積極影響。然而在非糖尿病肺癌患者中的臨床試驗并未得出一致的結論。

30、或顯著降低2型糖尿病或肥胖女性COVID-19死亡率

近日，據生物谷報道，近日，發表在Lancet Healthy Longev雜志的一項研究顯示，二甲雙胍可顯著降低2型糖尿病或肥胖女性COVID-19死亡率。

必須提醒的是，是藥三分毒，雖然二甲雙胍存在多重潛在作用，但是作為降糖處方藥，非適應癥人群，萬不可擅自服用，必須謹遵醫囑。至于那些令人心動的新發現以及可能的新作用，則需要更多時間與科學的驗證。

31、幫助降低患雌激素陽性乳腺癌的風險

近日，生物谷的一篇文章指出，日前，發表在國際雜志《Annals of Oncology》上的兩篇研究報告稱，來自美國國立衛生研究院等機構的科學家們通過研究發現，二甲雙胍或會影響2型糖尿病女性患者患乳腺癌的風險。

在一項針對44541名女性的研究中，研究者發現，從總體上來講，2型糖尿病和個體患乳腺癌風險之間似乎并無關聯。這或許是因為研究中大部分的2型糖尿病患者都在服用二甲雙胍，而二甲雙胍是一種治療2型糖尿病的藥物，其作用或許能幫助降低機體患雌激素陽性（ER陽性）乳腺癌的風險。