近日，國(guó)內(nèi)抗體藥物開(kāi)發(fā)再次提速并道。藥明生物與合全藥業(yè)宣布成立新公司專注于抗體偶聯(lián)藥物（ADC）等生物藥的CDMO服務(wù)。前兩日，多禧生物拿下10億元C輪融資，進(jìn)一步為其24條ADC研發(fā)管線加注，其中3款藥物已進(jìn)入臨床階段；同期，抗體藥物研發(fā)企業(yè)科望醫(yī)藥完成1.05億美元C輪融資。而榮昌生物、科倫藥業(yè)、樂(lè)普生物等在ADC藥物研發(fā)領(lǐng)域已是你追我趕，好不熱鬧。

　　如果從整個(gè)抗體行業(yè)來(lái)看，隨著日前GSK的抗PD-1單抗獲批后，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的抗體藥物數(shù)量已達(dá)100款。業(yè)內(nèi)人士繪制了全球抗體藥物獲批數(shù)據(jù)的增長(zhǎng)曲線：從0個(gè)到2015年FDA批準(zhǔn)的第50款抗體，前半段歷時(shí)29年，但從第51款抗體到第100款抗體，獲批歷時(shí)僅6年時(shí)間，足見(jiàn)其火爆程度。而觀察近期屢屢刷屏的ADC藥物，更是讓人目不暇接。日前全球已有11款A(yù)DC藥物獲批上市。其中，6款A(yù)DC藥物是2019年以來(lái)才獲批上市。也就是說(shuō)，最近這五年，抗體藥物成為全球藥品開(kāi)發(fā)的絕對(duì)主角。

新賽道已出現(xiàn)分化跡象

　　綜合分析，小分子重磅藥物受創(chuàng)新空間收窄的限制，占比逐漸下降。最近這幾年，大分子藥物尤其是單抗、雙抗、抗體偶聯(lián)藥物等板塊快速崛起。

　　據(jù)最新披露的藥企財(cái)報(bào)數(shù)據(jù)，2020年全球抗體藥物市場(chǎng)規(guī)模增至1550億美元，再創(chuàng)新高。其中，被成為“藥王”的修美樂(lè)2020年全球銷售額為203.9億美元，繼續(xù)稱霸抗體藥的江湖；K藥銷售額達(dá)143.8億美元，Revlimid銷售額為121.5億美元，位列前三甲。

　　但從這些光鮮數(shù)字背后，市場(chǎng)也在不斷蛻變：2020年抗體藥物中，銷售額排名前五的靶點(diǎn)分別為：TNFα、PD-1/L1、VEGF/VEGFR、HER2和CD20。有研究機(jī)構(gòu)統(tǒng)計(jì)，前五大靶點(diǎn)的抗體藥物市場(chǎng)規(guī)模已達(dá)910億美元。從靶點(diǎn)看，TNFα靶點(diǎn)的抗體共計(jì)8個(gè)，有修美樂(lè)的加持，TNFα抗體市場(chǎng)規(guī)模達(dá)313.82億美元。不過(guò)，變化在于，單抗競(jìng)爭(zhēng)激烈越來(lái)越激烈，雙抗、ADC藥物的布局變得越來(lái)越受重視。

全球排名前十靶點(diǎn)的抗體銷售額占比

　　其中，ADC藥物作為新秀脫穎而出。Kadcyla（T-DM1）是當(dāng)前全球商業(yè)化最成功的ADC藥物，同時(shí)也是國(guó)內(nèi)目前唯一一款上市的HER2 ADC。根據(jù)2020年財(cái)報(bào)顯示，該產(chǎn)品的全球銷售額已達(dá)到17.45億瑞士法郎。這樣的重磅炸彈，誰(shuí)不羨慕？

　　這自然也吸引了跨國(guó)巨頭的爭(zhēng)相進(jìn)入。僅2020年，圍繞ADC藥物完成的交易達(dá)到近400億美元。其中AZ在短短的一年半內(nèi)先后斥資130億美元，兩度布局第一三共的多款核心ADC藥物，吉利德210億美元收購(gòu)Immunomedics等大型藥企的重磅交易，個(gè)個(gè)大手筆。

　　國(guó)內(nèi)雖在體量上沒(méi)有如此規(guī)模，但肯定也是最吸金的領(lǐng)域，沒(méi)有之一。榮昌生物、恒瑞醫(yī)藥、博安生物、百濟(jì)神州、科倫藥業(yè)、基石藥業(yè)、德琪醫(yī)藥、麗珠生物、啟德醫(yī)藥、復(fù)宏漢霖等均在布局。

　　盡管獲批的抗體藥物已達(dá)到100款，但它們所覆蓋的靶點(diǎn)十分有限。據(jù)統(tǒng)計(jì)，其中前10大靶點(diǎn)（含配體和受體）占獲批數(shù)量的42%，排在首位的就是近幾年火的不能再火的PD-1/L1，其次為CD20。以PD-1靶點(diǎn)為例，短短幾年，“OK”藥已閃電般成為全球明星藥物，榮登全球TOP10銷售榜。整體看，現(xiàn)在仍有近870款抗體在臨床開(kāi)發(fā)中，約36%的管線集中在10個(gè)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的靶點(diǎn)。

FDA批準(zhǔn)的前100款抗體藥物的Top靶點(diǎn)

　　國(guó)內(nèi)正在經(jīng)歷生物類似藥、PD-1/L1，甚至是ADC藥物的扎堆，賽道競(jìng)爭(zhēng)日益激烈，如何有效實(shí)現(xiàn)彎道超車，是擺在入局企業(yè)面前亟待解決的問(wèn)題。

創(chuàng)新迭代加速 缺陷仍待解決

　　盡管很多企業(yè)已斥巨資重寶押在ADC藥物身上，但這一領(lǐng)域仍有科學(xué)難題尚待解決。

　　公開(kāi)資料顯示，2000年全球首個(gè)ADC藥物Mylotarg經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市，但在上市后Ⅲ期試驗(yàn)中，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)其存在的嚴(yán)重肝損傷的副作用，聯(lián)合用藥組的死亡率明顯高于單獨(dú)化療組，且未表現(xiàn)出明顯的生存收益。鑒于此，輝瑞于2010年將Mylotarg自主撤市。

　　為了克服第一代產(chǎn)品在設(shè)計(jì)上存在諸多缺陷。第二代ADC藥物改進(jìn)了藥物設(shè)計(jì)，如使用以曲妥珠單抗為代表的人源化mAb，免疫原性大幅降低，對(duì)腫瘤細(xì)胞的靶向性得以提升。在Payload的選擇上，更有效的小分子細(xì)胞毒藥物如vedotin等被用于臨床，提高了ADC藥物的臨床療效。但第二代ADC藥物依舊存在均一性低等不足，依然存在很大的改進(jìn)空間。第三代ADC藥物追求更高的藥物穩(wěn)定性和有效性，一種思路是利用定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)產(chǎn)生DAR為2或4的ADC；一種思路是采用高DAR和中等毒素的設(shè)計(jì)，目前很多臨床研究都是圍繞著這些角度在做突破。

　　不過(guò)，挑戰(zhàn)很大。國(guó)內(nèi)創(chuàng)新企業(yè)百奧泰發(fā)布公告，其開(kāi)發(fā)的2款靶向Trop 2的抗體藥物偶聯(lián)物BAT8003，今年3月終止了相關(guān)試驗(yàn)項(xiàng)目。公告給出的解釋是，考慮到當(dāng)前Trop 2 ADC領(lǐng)域的市場(chǎng)格局變化及BAT8003與BAT8001（注射用重組人源化抗HER2單克隆抗體-美登素偶聯(lián)物，今年2月被終止）在某些技術(shù)特征有類似，存在較高的臨床開(kāi)發(fā)與市場(chǎng)風(fēng)險(xiǎn)，因此終止。由于市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)太過(guò)激烈，不僅賽道擁擠也造成了研發(fā)成本水漲船高。從百奧泰的研發(fā)管線來(lái)看，ADC新藥均按下暫停鍵，單純研發(fā)投入的基本損失就超3億元，讓業(yè)界大跌眼鏡，也給很多前仆后繼者敲響了警鐘。

　　目前，雙抗實(shí)際上也有坎坷，輝瑞布局的重磅在研產(chǎn)品Elranatamab (BCMA/CD3雙抗)5月4日公告稱遭遇安全問(wèn)題。因其在注冊(cè)性Ⅱ期臨床試驗(yàn)(NCT04649359)中發(fā)生3例外周神經(jīng)損傷事件而宣告暫停患者招募。這不僅是對(duì)輝瑞的重大打擊，也是對(duì)當(dāng)下研發(fā)火熱的雙抗賽道的又一重創(chuàng)。

　　這雖只是主流抗體藥物研發(fā)遭遇的個(gè)案，但如何差異化布局，在新靶點(diǎn)研究上取得新突破則是當(dāng)前抗體藥物，尤其是ADC等藥物開(kāi)發(fā)的大考。

PDC藥物領(lǐng)域或可另辟蹊徑

　　有研究報(bào)告分析，國(guó)內(nèi)藥企目前在ADC藥物開(kāi)發(fā)方面HER2-ADC扎推嚴(yán)重，究其本質(zhì)無(wú)非是類似第一代ADC的T-DM1或類似第三代的DS-8201，有效載荷模仿國(guó)外藥企的MMAE、MMAF、DM1，鏈接技術(shù)或賴氨酸或半胱氨酸。專家提醒，如果只是一味盯著海外獲批的抗體藥物立項(xiàng)開(kāi)展臨床研究，國(guó)內(nèi)企業(yè)的項(xiàng)目就永遠(yuǎn)落后于國(guó)外。

　　如何在新靶點(diǎn)競(jìng)賽中進(jìn)行人無(wú)我有的布局才是真正的考驗(yàn)。國(guó)內(nèi)藥企要想在偶聯(lián)藥市場(chǎng)占據(jù)一席之地，必須避免缺乏核心競(jìng)爭(zhēng)力的同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)，要在連接子、有效載荷、連接點(diǎn)技術(shù)等方面有所創(chuàng)新。目前暫時(shí)受到冷落的PDC藥物，無(wú)論從成本還是本身的開(kāi)發(fā)價(jià)值上都很值得期待，國(guó)內(nèi)藥廠應(yīng)積極關(guān)注，審慎進(jìn)場(chǎng)。

　　從全球市場(chǎng)來(lái)看，目前僅有兩個(gè)PDC藥物獲批上市，行業(yè)關(guān)注度低、整體處于早期開(kāi)發(fā)狀態(tài)，國(guó)內(nèi)在這個(gè)領(lǐng)域尚是一片藍(lán)海。

事實(shí)上，抓住機(jī)會(huì)是一種能力，舉例來(lái)說(shuō)，梳理強(qiáng)生的發(fā)展邏輯，當(dāng)年強(qiáng)生以51億美元收購(gòu)Centocor，獲得英夫利昔單抗，該產(chǎn)品全球銷售額累計(jì)超過(guò)1000億美元，是強(qiáng)生過(guò)去20年最重磅的產(chǎn)品。此前，強(qiáng)生收購(gòu)獲得Centocor的抗體技術(shù)平臺(tái)，后續(xù)推出Tremfya、Stelara、Simponi均基于此技術(shù)平臺(tái)，且銷售增長(zhǎng)迅速，接替英夫利昔單抗成為強(qiáng)生營(yíng)收的主要驅(qū)動(dòng)力。此外，強(qiáng)生還通過(guò)與生物技術(shù)企業(yè)達(dá)成收購(gòu)或獨(dú)家合作獲得其優(yōu)秀單抗自產(chǎn)：如收購(gòu)Momenta獲得FcRn抗體產(chǎn)品Nipocalimab。基于DuoBody技術(shù)平臺(tái)開(kāi)發(fā)的達(dá)雷妥尤單抗銷售表現(xiàn)非常亮眼，上市5年實(shí)現(xiàn)41.9億美元的銷售業(yè)績(jī)。

　　這是構(gòu)建企業(yè)發(fā)展的一種戰(zhàn)略能力，也是未來(lái)。有觀點(diǎn)稱，PDC藥物或許是中國(guó)偶聯(lián)藥物開(kāi)發(fā)企業(yè)另辟蹊徑所在。究竟是不是？需要時(shí)間和臨床去檢驗(yàn)，但可以肯定的是，如何差異化仍是抗體藥物企業(yè)脫穎而出的現(xiàn)實(shí)考題。

記者：馬飛 編輯：陳雪薇