2010年6月21日，輝瑞的吉妥單抗（商品名：Mylotarg）宣布全球退市。

吉妥單抗原本是惠氏制藥的產(chǎn)品，輝瑞于2009年鯨吞惠氏，獲得這款藥物。2000年的時(shí)候，吉妥單抗通過(guò)FDA的快速審批渠道上市，用于治療急性粒細(xì)胞白血病。

這款藥物上市的時(shí)候默默無(wú)聞，退市時(shí)倒是引發(fā)大量爭(zhēng)議，討論點(diǎn)集中在當(dāng)年FDA的審批上。吉妥單抗是自從FDA開(kāi)始設(shè)立“快速審批程序”的綠色通道以來(lái)，第一款經(jīng)此通道上市后又退市的藥品。

按照要求，經(jīng)快速審批程序上市的藥品，制藥企業(yè)需要在應(yīng)用的同時(shí)開(kāi)展后續(xù)臨床研究，以證明其安全有效。但吉妥單抗2000年上市后，惠氏一直到2004年都沒(méi)有啟動(dòng)承諾的“上市后研究”。后續(xù)開(kāi)展的研究證明：吉妥單抗不但沒(méi)有好的治療效果，還會(huì)導(dǎo)致肝、肺的并發(fā)癥。

輝瑞收購(gòu)完惠氏，正遭遇一大堆整合上的問(wèn)題，吉妥單抗帶來(lái)的麻煩猶如雪上加霜。所以輝瑞快刀斬亂麻，索性讓吉妥單抗退市了事。

當(dāng)年的輝瑞或許沒(méi)想到：它錯(cuò)過(guò)的是一個(gè)百億美元市場(chǎng)容量的重磅藥物。因?yàn)榧讍慰故侨澜绲谝豢羁贵w藥物偶聯(lián)物，也就是今天市場(chǎng)上炙手可熱的ADC。

6月9日，榮昌生物研發(fā)的維迪西妥單抗（商品名：愛(ài)地希）獲得國(guó)家藥監(jiān)局的上市批準(zhǔn)，這是中國(guó)首款獲批上市的ADC藥物，用于至少接受過(guò)2種系統(tǒng)化療的HER2過(guò)表達(dá)局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者的治療。

在榮昌生物之前，國(guó)內(nèi)僅有兩款A(yù)DC藥物，全部為跨國(guó)藥企產(chǎn)品。2020年2月，國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)羅氏的恩美曲妥珠單抗（商品名：赫賽萊）上市。赫賽萊適用于接受了紫杉烷類(lèi)聯(lián)合曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的新輔助治療后仍殘存侵襲性病灶的HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者的輔助治療。2020年5月，武田制藥旗下ADC藥物——維布妥昔單抗（商品名：安適利）也獲批上市。

全球市場(chǎng)上，目前輝瑞、武田、阿斯利康、GSK、吉利德、第一三共、安斯泰來(lái)等眾多跨國(guó)藥企共計(jì)11款A(yù)DC藥物獲批上市。根據(jù)相關(guān)機(jī)構(gòu)預(yù)測(cè)，今后5年ADC市場(chǎng)規(guī)模到預(yù)計(jì)將超過(guò)164億美元。

 

在短短的幾年時(shí)間，為何ADC藥物成為各大藥企的必爭(zhēng)之地？這背后的商業(yè)邏輯是什么？

01 輝瑞錯(cuò)失良機(jī)，ADC從2017年起爆發(fā)

ADC藥物是由抗體、連接子和毒素三部分偶聯(lián)組成。這種藥物通過(guò)一個(gè)化學(xué)鏈接將具有生物活性的小分子毒性藥物連接到單抗上，單抗作為載體，將小分子毒素靶向運(yùn)輸?shù)侥繕?biāo)細(xì)胞中，從而起到殺死腫瘤細(xì)胞的作用。

通俗地講，這款藥物能將癌細(xì)胞精準(zhǔn)“固定”，大大提升化療藥物殺死腫瘤細(xì)胞的準(zhǔn)確度，是抗腫瘤細(xì)胞的特效藥。

早在1913年，全球免疫學(xué)之父Paul Ehrlich就提出“魔法子彈”的理論。細(xì)胞毒性藥物能夠同時(shí)殺死健康細(xì)胞和癌細(xì)胞，但如果對(duì)毒性藥物進(jìn)行優(yōu)化，使小分子毒性藥物利用單抗作為載體，就可以精準(zhǔn)殺死癌細(xì)胞，減少對(duì)健康細(xì)胞的毒性。

這是ADC藥物最初的理論雛形。不過(guò)蛋白質(zhì)重組工程技術(shù)在當(dāng)時(shí)并不成熟，因此ADC的研究?jī)H存在于實(shí)驗(yàn)室階段。

惠氏制藥是ADC藥物的先驅(qū)，2000年時(shí)就上市了吉妥單抗。但是它太超前了，以至于全球第一款A(yù)DC并不成熟。吉妥單抗沒(méi)能成為全球抗腫瘤藥物的“一哥”，反倒讓FDA連帶著一起挨罵。

盡管如此，輝瑞還是沒(méi)有放棄吉妥單抗。在進(jìn)行了大量研究、調(diào)整給藥劑量和治療方案后，輝瑞在2017年又將這款重磅藥物重新推向市場(chǎng)。

不過(guò)這時(shí)的ADC市場(chǎng)，早就不是2000年時(shí)惠氏一往無(wú)前的模樣。

2011年，武田制藥和西雅圖遺傳學(xué)公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)的安適利獲批在美國(guó)上市；2013年，羅氏的赫賽萊獲批上市。2017年，輝瑞一口氣獲批了奧英妥珠單抗（商品名：Besponsa）和吉妥單抗兩個(gè)ADC；2019年，羅氏的泊洛妥珠單抗（商品名：Polivy）、安斯泰來(lái)的Padcev以及阿斯利康第一三共聯(lián)合開(kāi)發(fā)的Enhertu分別獲批；2020年，吉利德的Trodelvy獲批。

根據(jù)《全球抗體藥物偶聯(lián)市場(chǎng)洞察2020》的數(shù)據(jù)顯示，ADC藥物市場(chǎng)2011-2014年的復(fù)合年增長(zhǎng)率約為87.2%，其中安適利與赫賽萊占據(jù)50%以上的份額。

 

安適利由西雅圖遺傳學(xué)公司負(fù)責(zé)美國(guó)和加拿大市場(chǎng)，武田制藥負(fù)責(zé)全球其他市場(chǎng)，而赫賽萊是羅氏獨(dú)享的品種。因此在整體銷(xiāo)售表現(xiàn)上，赫賽萊反倒是后發(fā)制人。

02 國(guó)內(nèi)研發(fā)扎堆，重點(diǎn)押注HER2靶點(diǎn)

有數(shù)據(jù)分析，2026年全球ADC藥物市場(chǎng)容量將達(dá)100億美元，到2030年將突破150億美元。面對(duì)日益高企的市場(chǎng)需求，ADC領(lǐng)域因而成為各大藥企爭(zhēng)相布局的重要賽道。

僅2020這一年間，涉及ADC項(xiàng)目的全球并購(gòu)案已發(fā)生了7起。而吉利德宣布以210億美元收購(gòu)抗體藥公司Immunomedics的項(xiàng)目，最轟動(dòng)業(yè)界的消息之一。多位全球醫(yī)藥投資專(zhuān)家均表示，這項(xiàng)投資的潛力非常大。

就在這筆交易公布僅一天之后，默沙東也宣布與西雅圖遺傳學(xué)公司達(dá)成收購(gòu)協(xié)議，交易總額達(dá)到45億美元，其中42億美元涉及一款處于II期臨床開(kāi)發(fā)的LIV-1靶向ADC藥物。

阿斯利康、羅氏、第一三共、勃林格殷格翰等跨國(guó)藥企紛紛攜重金進(jìn)入ADC治療領(lǐng)域。業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)為，全球ADC行業(yè)的合作與并購(gòu)，是今后在抗腫瘤領(lǐng)域的必爭(zhēng)之地，各家藥企都在未雨綢繆，提前布局。

國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥物也加速研發(fā)，力爭(zhēng)與跨國(guó)藥企一較高下。而榮昌生物的愛(ài)地希率先獲批上市，打響了國(guó)內(nèi)ADC藥物的市場(chǎng)爭(zhēng)奪戰(zhàn)。

國(guó)內(nèi)ADC領(lǐng)域近年來(lái)快速發(fā)展，據(jù)健識(shí)局不完全統(tǒng)計(jì)，申報(bào)臨床的ADC新藥已達(dá)36款。從企業(yè)的申報(bào)數(shù)量來(lái)看，樂(lè)普生物申報(bào)數(shù)量為5款，遠(yuǎn)超其他藥企，多禧生物、榮昌生物、恒瑞醫(yī)藥分別都以3款申報(bào)緊隨其后。

 

而在靶點(diǎn)的研發(fā)方向來(lái)看，2018年之前以HER2為絕對(duì)主流，同質(zhì)化過(guò)度競(jìng)爭(zhēng)之后整個(gè)領(lǐng)域趨冷。隨著阿斯利康和第一三共合作的DS-8201、吉利德Trodelvy等的陸續(xù)成功，HER2靶點(diǎn)再次掀起新一輪ADC藥物研發(fā)的熱潮。

HER2作為臨床研發(fā)中相對(duì)成熟的靶點(diǎn)，或許是愛(ài)地希率先獲批的主要因素之一。國(guó)內(nèi)也有企業(yè)瞄準(zhǔn)這一靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)ADC。浙江醫(yī)藥的子公司新碼生物開(kāi)發(fā)的ARX788，療效數(shù)據(jù)媲美DS-8201，安全性則有顯著優(yōu)勢(shì)；科倫藥業(yè)的A166初步數(shù)據(jù)也表現(xiàn)出一定潛力。

硬幣也總有它的另一面，臨床試驗(yàn)既有成功，也必將會(huì)有失敗。

今年3月，百奧泰發(fā)布公告稱(chēng)，接連叫停兩項(xiàng)ADC藥物的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。有分析人士認(rèn)為，百奧泰在臨床試驗(yàn)做了些創(chuàng)新的嘗試，導(dǎo)致藥物進(jìn)入癌細(xì)胞后無(wú)法釋放足夠的小分子毒素來(lái)殺死癌細(xì)胞，是其失敗的主要原因。

作為國(guó)內(nèi)最早來(lái)到臨床Ⅲ期ADC藥物的企業(yè)，百奧泰的失敗并未澆滅眾多從業(yè)者的創(chuàng)業(yè)熱情。恒瑞、石藥、科倫、東耀等均以重度布局ADC藥物研發(fā)。

但越來(lái)越擁擠的賽道，讓業(yè)界擔(dān)心ADC會(huì)重蹈PD-1的覆轍。業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)為，雖然先發(fā)優(yōu)勢(shì)將會(huì)使企業(yè)獲得市場(chǎng)優(yōu)勢(shì)，但最終若想勝出還需要產(chǎn)品、團(tuán)隊(duì)、政策等多方因素權(quán)衡下的結(jié)果。

不可否認(rèn)是的是，ADC藥物肯定是中國(guó)今后藥企的必爭(zhēng)之地，伴隨著巨大的未被滿(mǎn)足的需求，未來(lái)還會(huì)有更多競(jìng)爭(zhēng)和產(chǎn)品涌入，競(jìng)爭(zhēng)就日趨激烈。