▍來源/賽柏藍

▍作者/木木

制藥巨頭角逐乳腺癌治療市場

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藥企扎堆布局

6月29日，中國藥監局（NMPA）藥品審評中心（CDE）網站顯示，獲批上市銷售的中國首個原創抗體偶聯藥物(ADC)新藥維迪西妥單抗（“注射用重組人源化抗Her2單抗-MMAE偶聯劑”）正式納入突破性治療品種，適應癥為既往接受過曲妥珠單抗和紫杉類藥物治療的HER2陽性存在肝轉移的晚期乳腺癌患者。該適應癥正在中國開展Ⅲ期臨床試驗。

此前一日，PolyphorAG 宣布 Balixafortide 與艾日布林聯合治療HER2陰性、局部復發或轉移性乳腺癌的全球III期臨床失敗。復星醫藥曾以1500萬美元首付款的價格，獲得該藥中國地區商業化權益。

除 Balixafortide 外，復星醫藥還擁有 3 款處于臨床階段的乳腺癌藥物和 3 款已獲批上市的乳腺癌藥物，尤其是已上市的 HLX02（漢曲優，歐盟商品名：Zercepac）是中國首個獲批上市的國產曲妥珠單抗。

輝瑞、禮來等制藥巨頭也早早布局，掀起了對中國乳腺癌治療市場的競逐。2018年8月，輝瑞的CDK4&6抑制劑哌柏西利（商品名：愛博新）成為首個在華上市的CDK4&6抑制劑。禮來中國在今年3月宣布其乳腺癌新藥——CDK4&6抑制劑唯擇（阿貝西利片）在華正式上市。數據顯示，阿貝西利片在國外獲批后，銷售額持續攀升，已經為禮來貢獻近10億美元的收入，成為其業績增長的主要驅動藥物之一。

中國國家藥品監督管理局藥品審評中心2月公示，阿斯利康1類新藥AZD9833獲得三項臨床試驗默示許可，擬開發治療乳腺癌。公開資料顯示，AZD9833是一款在研口服雌激素受體降解劑（SERD），在中國境外已進入3期臨床開發階段。

《“健康中國2030”規劃綱要》中提出，在腫瘤5年生存率上提升15%。目前，各大藥企都紛紛布局創新藥，而從外資企業布局的領域來看，主要聚焦的賽道之一就是腫瘤，乳腺癌成為熱門賽道。

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國內市場規模超500億

根據世界衛生組織國際癌癥研究機構（IARC）發布的最新癌癥負擔數據，2020年全球新發乳腺癌226萬例，首次超過肺癌（221萬例），成為了全球最常見的癌癥。其中，激素受體（HR）陽性/人表皮生長因子受體2（HER2）陰性乳腺癌占到乳腺癌總數的約70%。雖然目前已有許多不同類型的乳腺癌療法獲批，但患者仍在存在巨大的臨床需求。

隨著乳腺癌發病人數的持續增長及創新藥物的不斷上市，我國乳腺癌藥物市場規模保持快速增長。數據顯示，截至2020年我國乳腺癌藥物市場規模已達501億元，同比增長11.33%。

（數據來源：觀研天下整理（shz））

我國目前治療HER2陽性乳腺癌的藥物從藥物屬性上可以分為三大類，以曲妥珠單抗、帕妥珠單抗為標志性藥物的單抗類；針對于HER2/1/4等靶點的小分子藥物，以拉帕替尼、奈拉替尼、吡咯替尼為主的小分子類；靶向與化療藥物的偶聯物，以T-DM1為典型的ADC類。

據前瞻研究院不完全統計，目前已有>20家國內企業在進行ADC藥物的開發，當前針對Her2靶點的ADC藥物進入到臨床階段的有數款。從披露的臨床試驗數據和臨床項目看，Her2-ADC藥物可能在Her2+乳腺癌以外的其他適應癥上獲得突破。

HER2國內在研ADC藥物（臨床階段）

（來源：前瞻產業研究院）

IQVA數據，2018年2019年曲妥珠單抗和帕妥珠單抗在我國重點城市公立醫院的銷售額分別為12.90億和18.32億，增速分別為49.9%和42%；帕妥珠2018年上市后，單季銷售額從381萬激增至5007萬。

曲妥珠單抗重點城市公立醫院銷售額（單位：萬元）

（來源：前瞻產業研究院）

帕妥珠單抗重點城市公立醫院銷售額（單位：萬元）

（來源：前瞻產業研究院）

乳腺癌藥物研發市場一派欣欣向榮景象。

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機遇中藏“陣痛”

據相關數據統計，2015年1月1日至2021年4月2日期間，我國乳腺癌藥物臨床試驗占全球比例為15.9%。相較于2005年1月1日至2015年1月1日的占比8.9%，翻了一番，足以反映乳腺癌藥物臨床試驗的熱度。

2021年4月，國家食品藥品監督管理總局藥品評審中心楊志敏部長公開介紹，新藥上市審評在改革后進行了提速。在臨床試驗的不同研發節點，進行溝通交流，申請突破性認定、附條件及優先審評。

楊志敏部長分析了截至2021年4月的國內乳腺癌已獲批代表性藥物。化療藥方面，新增獲批了艾立布林和優替德隆；內分泌治療方面，CDK4/6抑制劑哌柏西利和阿貝西利的獲批提高了患者獲益；HER2靶向治療藥，新增了自主研發的吡咯替尼和伊尼妥單抗。

（圖片來源：楊志敏部長PPT）

在看似欣欣向榮的的乳腺癌藥物研究中蘊含著不少隱憂。同靶點的不同結構小分子產品大量申報，同一個靶點、不同或相同單抗的不同結構ADC大量涌現，研究人群扎推，聯合與單藥的選擇，后線與前線的選擇這樣的研究現狀，存在著浪費資源、研發時間延長、同質化產品增加等不同方面的困境。

此外，由于創新藥的超長研發周期，一些藥企為了快速提高研發能力、獲得創新藥，采用License-in（授權引進模式）模式。藥企向“產品授權方”支付一定的首付款，并約定一定金額的里程碑費用（按品種開發進展）以及未來的銷售提成，從而獲得產品在某些國家（地區）的研發、生產和銷售的商業化權利。

一般來說，藥品上市前需要先經歷臨床前階段、臨床一期、臨床二期、臨床三期、上市申請、上市批準這幾個階段，而License-in可以引入不同階段的藥品。2021年第一季度，中國生物醫藥公司與海外企業達成的新藥“license-in”授權合作數量超過30個，引進方包括百濟神州、再鼎醫藥、齊魯制藥、先聲藥業、復宏漢霖等20多家公司。

2017年7月14日成立的云頂新耀，曾依靠License-in，獲得了國外8款創新藥的“代理權”，創造了用2億美金“撬動”20億美金的神話。事實上，License-in最大的特點是“快”，但快也意味著風險與不確定性。

CXCR4抑制劑臨床失敗，復星醫藥近億元打了水漂。基石引入的Avapritinib在GIST臨床失敗，百濟引入的核衣殼抑制劑Vebicorvir在乙肝II期臨床失敗，都表明了License-in模式的風險。畢竟，新藥開發之路，風險與獲益一直并存。