2012年8月29日，美國禮來公司宣布，停止一項正在進行的III期臨床試驗。

這是一款治療精神分裂癥的藥物，代號mglu2/3。根據預先設定的患者遺傳差異，禮來在III期臨床中細分了不同治療組。然而，III期臨床結果依然很糟糕，這款藥物和安慰劑相比并無明顯差別。

一開始，行業研究者對禮來報以了最大的認可，認為精神藥物有特殊性，有時候照護得當，安慰劑確實能表現出比藥物更好的效果。

但是，他們很快發現，禮來自作聰明地將強生的精神藥物“維思通”納入了對照研究。結果顯示：強生的老藥有效，但禮來的mglu2/3和安慰劑一樣無效。

禮來敗得無話可說，只能當機立斷砍掉了這個項目，公司預估至少損失2500萬美元的研發費用。

神奇的是，故事到此并未結束。2015年3月3日，一家中國企業買下了禮來做失敗的mglu2/3。

這家中國公司，就是近期正在申報科創板IPO的杭州索元生物醫藥股份有限公司（以下簡稱“索元生物“）。

要知道，一般而言，制藥巨頭做到III期失敗的藥物，基本都考慮過了所有可能。索元生物的這波操作，疑竇叢生。

01一款二次開發品種，已經做了7年

索元生物買下被禮來“槍斃”的mglu2/3，并對外宣稱：在禮來當初的研究入組患者中，有這樣一個子群體，針對這部分患者，藥物顯示出了一定的療效。

禮來大概也很好奇，因此在mglu2/3的轉讓協議中寫明：如果新的臨床試驗成功，禮來可以選擇重新買回這款藥物。

索元生物的大股東是美國Denovo Biomarkers公司，持股21.51%。更重要的是，Denovo貢獻一種技術，叫做“生物標志物發現平臺技術”。

事實上，索元和Denovo的創始人是同一個人：美籍華人羅文。55歲的羅文擁有分子生物學和生物化學博士學位，先后就讀于北京協和醫學院、印第安納州印第安納大學醫學院。多年以來，羅文輾轉美國多家生物制藥企業，創業前最后一份工作是美國Ligand公司業務負責人。

招股說明書顯示，羅文在Ligand公司期間，主要研發項目就是“基于基因藥理學的生物標志物發現技術”。

帶著這項技術，2011年9月，羅文在美國創辦了Denovo Biomarkers，隨后，羅文緊鑼密鼓地將Denovo裝入到索元，并完成一系列資本運作。不到半年后，2012年2月，索元生物的前身——索元有限成立。

在索元生物IPO前，Denovo Biomarkers、Alphanovo以及廈門迪元對索元生物持股比例分別為21.51%、4.51%和2.01%，羅文對上述三家公司都有高比例的持股，是索元生物的實際控制人。

索元生物給自己的定義是一家“以精準醫療技術開發新藥”的生物醫藥公司，倚重的核心正是前面提到的“生物標志物發現技術”。按照招股說明書的描述，這一技術平臺能夠從臨床失敗品種中，探尋有效藥物。具體的方法是，通過血液、血漿等凍存樣本，尋找可以預測藥效的生物標志物，重新開展臨床試驗，進而開發新藥。

索元生物新藥發現流程

按照索元生物的描述，由于這些臨床失敗藥物已經通過了安全性的臨床試驗，而且有了較為清晰的用藥群體，到這個階段拿過來二次開發，可以實現“費用低、風險低、成藥率高”。

招股說明書顯示，中證投資和仙琚制藥對索元生物的持股分別為9.38%和9.22%；其余40家公司持有索元生物股份共計53.36%，該40家持股股東比例均不高于5%，南京新希望、華潤醫藥等位列其中。

索元生物持股狀況

索元生物的聯席保薦機構為長城證券和中信建投證券，聯席主承銷商為中金公司。此次募資金額為16.33億元。按照發行后股票占總股本比例不低于10%來算，索元生物的總估值達163億元。

百億估值之下，索元生物最核心的“生物標志物發現平臺技術”，真的能實現“費用低、風險低、成藥率高”嗎？

特別值得注意的是，被禮來掃地出門的失敗項目，已經有兩款都被索元生物買走。

2014年9月，索元生物買下禮來宣告失敗的一款淋巴癌藥物，7年過去了，至今未能成功。如今，第二個買下的mglu2/3的再次研發也做到了第六年。

成果尚未顯現，但百億估值后的IPO已推上臺面。

02自稱買到便宜貨，實際開發并不容易

被索元生物奉為“王牌產品”的DB102，是2014年從禮來引進的產品，禮來方面的名稱為 enzastaurin。這是一款小分子絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑，理論上可以抑制腫瘤誘導的血管生成作用。

在宣布停止研發之前，禮來已經在這款藥物上下了近10年的功夫，先后嘗試了肺癌、乳腺癌等領域，均未成功，最后繞到淋巴癌上，依然在2013年5月宣布失敗。

精神藥物和抗腫瘤藥物，是禮來的傳統的優勢管線，管線深度足夠。前述治療精神分裂的mglu2/3失敗后，研究實驗室總裁Jan Lundberg曾說，公司管線中還有十幾個神經領域的分子正在研究之中。

相對而言，禮來有底氣快刀斬亂麻。問題是，索元生物就能撿到大便宜嗎？

根據索元生物的招股說明書，公司找到了一組可預測藥效的生物標志物DGM1。對于DGM1陽性的彌漫性大B細胞淋巴瘤患者，這款藥物有積極作用。

不過，在彌漫性大B細胞淋巴瘤患者中，DGM1陽性患者占比多少，招股書并未提及。

按照索元生物說法，目前DB102正處于治療彌漫性大B細胞淋巴瘤的Ⅲ期臨床，最快也要在2022年年中揭盲，彼時，距離索元從禮來買下做二次研發，已經是第9個年頭。

一般而言，一款新藥的研發周期均值是10年。DB102被索元生物買下后，研發7年仍未上市，最快揭盲還要再等一年多。然而，這已經是索元的管線中進展最快的產品。

索元生物在研管線進度

DB102的這段經歷，讓索元生物號稱多快好省的商業模式顯得不具說服力。

更何況，巨頭做失敗的品種，在新的Ⅲ期試驗后揭盲結果會如何，誰也說不準。

禮來售出的mglu2/3的經歷則更加神奇。這款藥物被索元生物買下后，命名為DB103，6年過去了，目前仍處于生物標志物尋找階段。

但健識IPO發現，早在2019年，就有臨床試驗平臺開始招募DB103這款藥物的臨床入組。研究單位為北京安定醫院，要求招募16人，入組對象男性補貼金額為7000元，女性為7100元。

從入選標準來看，DB103臨床試驗對精神分裂癥患者并沒有太詳細的要求，似乎并未體現索元生物仰仗生物標志物的技術優勢。

03技術來自外購，藥物開發還有難題

索元生物的核心技術Method For Discovering Pharmacogenomic Biomarkers，實際上是從Ligand公司買來的。

2002年10月到2010年12月間，羅文就職于Ligand公司，負責上述技術平臺的開發。業內人士告訴健識IPO：和國內創新藥企崇尚自主開發和商業化不同，Ligand公司是一家藥物發現公司，將藥物開發好之后賣給其他制藥企業。

既然大方向都是做藥物發現的，Ligand為什么會把核心技術拱手讓人？該技術在Ligand公司是否有過實用經歷？與常規藥物研發相比，使用該技術后新藥上市的時間能夠有多大優勢？

2013年3月，Ligand公司將上述平臺技術轉讓給羅文，羅文向第三方提供服務的時候，需要支付給Ligand公司3%或4.5%的提成，但索元生物自用則不需要付費。

業內人士告訴健識局，生物標志物在臨床研究前一般就已經確定了。美國FDA官網上，有一個長達199頁的文件，詳細記錄了迄今為止所有已知的生物標志物，總數多達400個。在這份清單之外再尋找到全新的標志物，可能性并不大。

醫藥行業中，有過在臨床失敗品種里淘金的先例，典型的就是比伐蘆定。

比伐蘆定最初是渤健公司在上世紀90年代初開發的抗凝藥物，因為療效不及肝素在1994年被放棄。這成為渤健研發史上最大的陰影之一。到了1997年，渤健收到了Medicines公司的邀請，后者希望以200萬美元加800萬美元里程碑費用的方式，買下比伐蘆定所有的權益，包括臨床試驗數據、專利等。

砸手里的品種突然又能賣個仨瓜倆棗，渤健同意了。買下比伐蘆定后，Medicines公司發現，在急性心絞痛患者中，該藥比肝素在安全有效性上有明顯優勢，于是決定研發。

然而，隨后的兩次申報先后被否。Medicines公司也差點放棄。最后，靠著不穩定型心絞痛這個適應癥，這款藥在2000年獲批。

產品雖然上市，商業上卻不算成功。因為整體研發時間太長，Medicines公司得到的專利保護期只有不到10年，不得不面對漫長、耗資無數的專利補償申訴。經過長達10年的官司，比伐蘆定終于得以將專利保護延長5年。

最終，比伐蘆定為Medicines公司帶來了總共50億美元的收入。2015年，比伐蘆定專利保護到期，今年2月被納入中國的藥品集采。

上述業內人士表示：國際制藥巨頭做到III期臨床失敗的藥物，基本上已經考慮過了所有開發可能，類似比伐蘆定這樣的案例少之又少。索元生物的模式理論上可行，但實際上成功概率并不高。

索元生物的核心商業模式，就是“生物標志物發現平臺技術”。不論是屈指可數的成功案例，或是業內人士看法，都在指向同一個疑問：這個商業模式價值幾何？

招股說明書答：估值163億元。

健識IPO就相關問題多次聯系索元生物，截至發稿前未收到答復。

文丨煙酰胺

設計丨時光

運營丨林夕