近日，輝瑞宣布，將以22.6億美元收購腫瘤免疫療法公司Trillium，布局CD47靶點(diǎn)。上個(gè)月，輝瑞宣布與Arvinas達(dá)成協(xié)議并支付24億美元，共同開發(fā)并商業(yè)化推廣在研靶向雌激素受體（ER）的口服PROTAC蛋白降解劑ARV-471。在腫瘤領(lǐng)域接連兩筆累計(jì)近50億美元的投資引發(fā)行業(yè)關(guān)注。　　

　　憑借新冠肺炎疫苗重奪制藥冠軍寶座的輝瑞，相比BMS、羅氏等跨國(guó)藥企，其腫瘤業(yè)務(wù)的表現(xiàn)并不突出，支柱產(chǎn)品哌柏西利（Ibrance）增速下滑。具體到中國(guó)市場(chǎng)，醫(yī)保作為產(chǎn)品放量的關(guān)鍵，哌柏西利接連兩年進(jìn)入醫(yī)保失利，達(dá)可替尼去年也未談判成功，對(duì)此，從去年以來，輝瑞中國(guó)也在加速與國(guó)內(nèi)外企業(yè)進(jìn)行商業(yè)化合作，填充腫瘤藥產(chǎn)品線。無論是全球還是中國(guó)市場(chǎng)，腫瘤業(yè)務(wù)都是輝瑞布局的重要領(lǐng)域，要想沖到前列則亟待培育更多的“重磅炸彈”。　　

累計(jì)投資超百億美元 押注腫瘤業(yè)務(wù)

　　據(jù)了解，Trillium的主要產(chǎn)品是兩款SIRPα-Fc融合蛋白TTI-622和TTI-621，目前處于臨床1b/2期階段，靶向CD-47-SIRPα通路，主要適用于血液系統(tǒng)惡性腫瘤。CD47也是近年來免疫治療領(lǐng)域的熱門靶點(diǎn)，各大企業(yè)紛紛重金押注。去年吉利德以49億美元收購了Forty Seven，天境生物也將CD47單抗lemzoparlimab以總額近30億美元的價(jià)格授權(quán)給艾伯維。

　　目前，該靶點(diǎn)未有藥物上市，多家生物醫(yī)藥企業(yè)在開發(fā)不同類型的CD47靶向療法。在國(guó)內(nèi)，CD47靶點(diǎn)也非常熱門。有數(shù)據(jù)顯示，國(guó)內(nèi)已有19款CD47抗體藥項(xiàng)目在研，占全球同類項(xiàng)目的半數(shù)之多，研發(fā)熱度不亞于PD-1。

　　除了收購Trillium，就在上個(gè)月，輝瑞與Arvinas聯(lián)合宣布達(dá)成協(xié)議，共同開發(fā)并商業(yè)化推廣在研靶向雌激素受體（ER）的口服PROTAC蛋白降解劑ARV-471。根據(jù)合作協(xié)議，輝瑞將向Arvinas支付6.5億美元預(yù)付款，3.5億美元的股權(quán)投資以及14億美元里程碑金額。

　　ARV-471是目前乳腺癌領(lǐng)域唯一的臨床階段PROTAC藥物，擬用于治療ER陽性HER2陰性晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。據(jù)了解，輝瑞和Arvinas將共同開發(fā)ARV-471，將該藥定位為跨越乳腺癌治療范式的首選內(nèi)分泌療法，涵蓋范圍從輔助治療到晚期轉(zhuǎn)移性疾病。

　　在業(yè)界看來，輝瑞接連兩筆投資顯示了其布局腫瘤業(yè)務(wù)的決心。而為了加強(qiáng)腫瘤業(yè)務(wù)，輝瑞早在2019年就以114億美元收購了抗癌藥公司Array BioPharma，獲得兩款在研腫瘤藥，分別是MEK抑制劑Braftovi和BRAF抑制劑Mektovi。這也足以印證腫瘤業(yè)務(wù)是輝瑞重要的戰(zhàn)略關(guān)鍵領(lǐng)域。

哌柏西利銷售放緩 下一個(gè)重磅腫瘤藥在哪？　

　　曾經(jīng)，輝瑞依靠并購長(zhǎng)期盤踞全球制藥企業(yè)榜首，擁有高居暢銷榜的高膽固醇藥物阿托伐他汀、抗菌藥阿奇霉素、勃起功能障礙用藥西地那非、神經(jīng)性疼痛和纖維組織肌痛藥物普瑞巴林等明星產(chǎn)品。隨著專利懸崖、產(chǎn)品更迭，輝瑞選擇聚焦創(chuàng)新業(yè)務(wù)，2020年完成消費(fèi)者健康和輝瑞普強(qiáng)（仿制藥）兩大業(yè)務(wù)剝離，這也導(dǎo)致輝瑞直接從全球制藥榜第一跌落至第七。而新冠肺炎疫情為輝瑞帶來轉(zhuǎn)機(jī)，通過與mRNA公司BioNtech合作，成功推出了全球首款新冠疫苗。　

　　當(dāng)前，腫瘤業(yè)務(wù)是輝瑞創(chuàng)新戰(zhàn)略的重要領(lǐng)域之一。目前，輝瑞的全球腫瘤產(chǎn)品有24款，覆蓋30個(gè)癌種。2020年輝瑞腫瘤業(yè)務(wù)收入達(dá)108.67億美元，占總收入的25.9%，同比增長(zhǎng)21%，排名全球第七。不過，對(duì)比該領(lǐng)域前兩名，輝瑞腫瘤業(yè)務(wù)規(guī)模還有所差距。排名第一的BMS腫瘤業(yè)務(wù)收入達(dá)284.19億美元，排名第二的羅氏腫瘤業(yè)務(wù)收入為233.23億瑞士法郎。輝瑞與兩家巨頭差距已拉開超百億美元。同時(shí)，在研發(fā)管線數(shù)量上，輝瑞也暫落下風(fēng)。根據(jù)官網(wǎng)，截至2021年2月2日，輝瑞研發(fā)管線共有95個(gè)項(xiàng)目，其中涉及腫瘤的有32個(gè)。而截至2021年2月4日，羅氏制藥共有160個(gè)在研項(xiàng)目，其中涉及腫瘤的有80個(gè)。

　　值得注意的是，目前輝瑞腫瘤業(yè)務(wù)中高達(dá)一半的收入來自哌柏西利。2020年哌柏西利全球銷售額達(dá)53.92億美元，同比增長(zhǎng)9%。不過，受到禮來的阿貝西利和諾華的瑞波西利的競(jìng)爭(zhēng)壓力，以及針對(duì)早期HR+/HER2-乳腺癌輔助治療試驗(yàn)的失敗，哌柏西利銷售額持續(xù)放緩，2021年第一季度的銷售額下降了7%，第二季度美國(guó)市場(chǎng)也出現(xiàn)下滑。而禮來的阿貝西利由于在針對(duì)早期HR+/HER2-乳腺癌輔助治療的臨床開發(fā)競(jìng)爭(zhēng)中勝出，2021年上半年銷售收入為6.10億美元，同比增長(zhǎng)高達(dá)54%。　

　　受專利懸崖臨近和競(jìng)品競(jìng)爭(zhēng)影響，哌柏西利的銷售持續(xù)放緩。對(duì)此，輝瑞將如何保住腫瘤業(yè)務(wù)規(guī)模？下一個(gè)重磅腫瘤產(chǎn)品又在哪？目前來看，勞拉替尼（lorlatinib）和阿西替尼表現(xiàn)不俗。非小細(xì)胞肺癌藥物勞拉替尼2020年銷售額為2.04億美元，同比增長(zhǎng)78%；腎癌藥物阿西替尼銷售額近8億美元，同比增長(zhǎng)65%。此外，前列腺癌藥物恩扎魯胺銷售額為10.24億美元，同比增長(zhǎng)22%，而利妥昔單抗和貝伐珠單抗則合計(jì)帶來了3.1億美元的收入。

　　不過，有分析指出，輝瑞增速最快的腫瘤新藥尚未達(dá)到撐起業(yè)務(wù)的階段，重磅產(chǎn)品的有效迭代才能實(shí)現(xiàn)輝瑞業(yè)績(jī)的持續(xù)增長(zhǎng)。而根據(jù)輝瑞介紹，在哌柏西利的基礎(chǔ)上，其也正在將“光速（Lightspeed）”概念應(yīng)用到產(chǎn)品管線開發(fā)中，包括3種下一代CDK抑制劑，以便盡快在乳腺癌治療領(lǐng)域有所突破。　　

闖關(guān)醫(yī)保或是關(guān)鍵　

　　世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）發(fā)布的2020年全球最新癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)顯示，2020年全球新發(fā)癌癥病例1929萬例，其中，中國(guó)新發(fā)癌癥病例457萬例。　

　　對(duì)于輝瑞來說，在中國(guó)市場(chǎng)，腫瘤也是重要的業(yè)務(wù)之一。輝瑞在中國(guó)已上市11款腫瘤藥物，覆蓋肺癌、乳腺癌、血液、消化及泌尿系統(tǒng)腫瘤，包括哌柏西利、達(dá)可替尼、克唑替尼、蘋果酸舒尼替尼等。

　　不過，業(yè)內(nèi)認(rèn)為，全球市場(chǎng)做得好不等于中國(guó)市場(chǎng)做得好。數(shù)據(jù)顯示，在中國(guó)區(qū)，2020年輝瑞位列第六，腫瘤業(yè)務(wù)并不突出。尤其在醫(yī)保準(zhǔn)入上，哌柏西利、達(dá)克替尼接連進(jìn)入醫(yī)保失利。　　

　　2021年醫(yī)保目錄談判中，哌柏西利依舊備受關(guān)注，尤其是在其競(jìng)品——禮來的阿貝西利也進(jìn)入醫(yī)保目錄初審名單的情況下，今年輝瑞是否會(huì)全力一搏也令行業(yè)十分關(guān)注。　　

　　2020年12月底，阿貝西利片在國(guó)內(nèi)獲批上市，成為繼哌柏西利后國(guó)內(nèi)上市的第2款CDK4/6抑制劑。同時(shí)，哌柏西利專利將于2023年到期，國(guó)內(nèi)多家藥企也早已開始布局，齊魯制藥速度最快。2020年12月，齊魯制藥4類仿制藥獲批上市，成為該品種國(guó)內(nèi)首仿。國(guó)內(nèi)原研CDK4/6抑制劑也在積極布局，進(jìn)展最快的是恒瑞。今年4月，恒瑞CDK4/6抑制劑SHR6390片上市申請(qǐng)擬被納入優(yōu)先審評(píng)。　　

　　或許是為了備戰(zhàn)醫(yī)保，今年1月，輝瑞也正式調(diào)整了哌柏西利的價(jià)格，125 mg規(guī)格的價(jià)格從29799元/瓶降至13667元/瓶，降幅達(dá)到54%。

　　另外值得關(guān)注的是，今年3月，輝瑞表示，決定停止在中國(guó)生產(chǎn)生物類似藥，并將位于杭州的生物藥生產(chǎn)基地出售給無錫藥明生物。該基地輝瑞投入3.5億美元，于2018年建成并通過GMP認(rèn)證。有分析認(rèn)為，輝瑞中國(guó)此舉或許是應(yīng)對(duì)即將到來的生物類似藥集采。　　　

接連開展商業(yè)化合作 輝瑞要做CSO？　

　　腫瘤業(yè)務(wù)作為輝瑞中國(guó)的重要戰(zhàn)略之一，輝瑞中國(guó)將如何繼續(xù)擴(kuò)大腫瘤業(yè)務(wù)在國(guó)內(nèi)的布局？　

　　從去年以來，輝瑞中國(guó)不斷加大與國(guó)內(nèi)外企業(yè)進(jìn)行商業(yè)化合作，包括基石、聯(lián)拓生物、輝凌等。2020年輝瑞先后與基石藥業(yè)以及聯(lián)拓生物簽訂合作協(xié)議，推進(jìn)本土化產(chǎn)品合作。2020年9月，輝瑞和基石藥業(yè)宣布建立戰(zhàn)略合作關(guān)系，包括輝瑞香港對(duì)基石藥業(yè)的2億美元股權(quán)投資，基石藥業(yè)與輝瑞投資就PD-L1舒格利單抗在中國(guó)大陸地區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化，以及基石藥業(yè)與輝瑞投資將更多腫瘤產(chǎn)品引入大中華地區(qū)的合作框架。2020年11月19日，輝瑞和聯(lián)拓生物宣布達(dá)成合作關(guān)系，攜手推動(dòng)創(chuàng)新藥物在大中華區(qū)的開發(fā)和上市。　　

　　今年6月，基石藥業(yè)對(duì)外宣布，擴(kuò)大與輝瑞合作，雙方將共同開發(fā)一款針對(duì)ROS1陽性肺癌患者的新藥——?jiǎng)诶婺幔磳⒃谥袊?guó)展開針對(duì)ROS1靶點(diǎn)的臨床研究。8月13日，輝瑞和輝凌宣布，雙方就輝凌授權(quán)輝瑞獨(dú)家負(fù)責(zé)前列腺癌治療創(chuàng)新藥物注射用醋酸地加瑞克在中國(guó)大陸地區(qū)的商業(yè)化運(yùn)營(yíng)達(dá)成戰(zhàn)略合作。

　　對(duì)此，業(yè)界也解讀為輝瑞要做CSO。業(yè)界認(rèn)為，在帶量采購常態(tài)化下，跨國(guó)藥企除了持續(xù)引進(jìn)創(chuàng)新藥品外，專業(yè)推廣隊(duì)伍仍是跨國(guó)藥企在中國(guó)的核心競(jìng)爭(zhēng)力。這也是為什么越來越多創(chuàng)新藥企會(huì)選擇牽手跨國(guó)藥企，預(yù)計(jì)像輝瑞等企業(yè)會(huì)繼續(xù)采取CSO的模式布局更多腫瘤產(chǎn)品。

記者：齊欣

編輯：陳雪薇