多年來(lái)，科學(xué)家們?yōu)殚_發(fā)治療性癌癥疫苗做了大量的嘗試，但到目前為止，成功的案例并不多。腫瘤抗原的選擇是癌癥疫苗設(shè)計(jì)中最重要的一步。理想情況下，用于設(shè)計(jì)癌癥疫苗的抗原應(yīng)該在癌細(xì)胞中特異性表達(dá)（不在正常細(xì)胞中表達(dá)），存在于所有癌細(xì)胞中，是癌細(xì)胞生存所必須的（這樣癌細(xì)胞就不能通過下調(diào)抗原來(lái)逃避免疫攻擊），且具有較高的免疫原性。

腫瘤抗原通常被分為兩類：腫瘤相關(guān)抗原(tumor-associated antigens, TAAs)和腫瘤特異性抗原(tumor-specific antigens, TSAs)。TAAs是腫瘤細(xì)胞中優(yōu)先或異常表達(dá)的自身抗原，但在正常細(xì)胞中也可能有一定程度的表達(dá)。由于TAAs是自身抗原，能夠以高親和力與TAAs結(jié)合的T細(xì)胞通常會(huì)被中央和外周耐受機(jī)制從免疫組庫(kù)中刪除，因此基于TAAs開發(fā)的癌癥疫苗通常效力不足，許多疫苗試驗(yàn)顯示的T細(xì)胞反應(yīng)非常微弱。相反，TSAs由致癌病毒表達(dá)的抗原以及癌癥突變編碼的新抗原（neoantigens）組成，是真正腫瘤特異性的，在正常細(xì)胞中不表達(dá)。很多人認(rèn)為，TSAs是更有吸引力的免疫治療靶點(diǎn)，因?yàn)樗鼈儽幻庖呦到y(tǒng)視為外來(lái)抗原，因此，識(shí)別它們的T細(xì)胞不會(huì)受中央耐受的影響。越來(lái)越多研究人員開始利用TSAs來(lái)開發(fā)更安全、更具特異性以及更有效的癌癥疫苗。不過，仍有一些團(tuán)隊(duì)在堅(jiān)持開發(fā)基于TAAs的疫苗。

來(lái)源：Seminars in Immunopathology

腫瘤相關(guān)抗原（tumor associated antigens , TAAs）在正常細(xì)胞中也表達(dá)，包括分化抗原、過表達(dá)抗原和癌-睪丸抗原。其中，分化抗原僅在腫瘤細(xì)胞及其起源健康組織中表達(dá)，如前列腺特異性抗原(PSA)和前列腺酸性磷酸酶(PAP) 存在于正常前列腺和癌性前列腺中。腫瘤細(xì)胞也可以過表達(dá)正常情況下在健康細(xì)胞低水平表達(dá)的蛋白，如Her2/neu、TERT、survivin，其中一些過表達(dá)抗原，如卵巢癌、乳腺癌和胃癌中的Her2/neu，可以通過促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和存活，直接參與致癌過程。這類過表達(dá)抗原是潛在的靶點(diǎn)，可能誘導(dǎo)T細(xì)胞特異性反應(yīng)。癌-睪丸抗原（CT抗原，如MAGE家族抗原、NY-ESO1）通常在生殖細(xì)胞(如睪丸)中表達(dá)，然而它們也在多種腫瘤（如肺癌、膀胱癌和黑素瘤）中異常表達(dá)。與分化抗原和過表達(dá)抗原相比，癌-睪丸抗原是更具吸引力的靶點(diǎn)，因?yàn)樗鼈冎辉谀[瘤細(xì)胞和生殖細(xì)胞中表達(dá)，而生殖細(xì)胞并不表達(dá)MHC分子，因此阻止了抗原向T細(xì)胞遞呈。

7月29日，在發(fā)表于Nature雜志上的一篇論文中，來(lái)自德國(guó)的一個(gè)科學(xué)家團(tuán)隊(duì)描述了一種基于腫瘤相關(guān)抗原（TAAs）的黑色素瘤RNA疫苗首個(gè)I期人體試驗(yàn)（NCT02410733）的中期結(jié)果。令人鼓舞的是，數(shù)據(jù)顯示，名為FixVac的這款疫苗能夠誘導(dǎo)針對(duì)TAAs的效應(yīng)T細(xì)胞響應(yīng)，介導(dǎo)接受過免疫檢查點(diǎn)阻斷療法治療的黑色素瘤患者持久的客觀緩解。

來(lái)源：Nature

具體來(lái)說(shuō)，在這項(xiàng)新研究中，Ugur Sahin及其同事開發(fā)的FixVac（BNT111)）是一種靜脈注射的納米級(jí)脂質(zhì)體RNA (RNA-LPX)疫苗。該疫苗被優(yōu)化以能夠靶向淋巴組織中未成熟的樹突狀細(xì)胞，以及驅(qū)動(dòng)MHC I類和II類分子的TAA遞呈（下圖a）。RNA-LPX可編碼4種非突變TAAs，包括NY-ESO-1、MAGEA3、tyrosinase和TPTE，這些抗原在正常組織中表達(dá)有限，但在黑色素瘤中非常普遍，且免疫原性高。此外，RNA-LPX還可通過TLR7驅(qū)動(dòng)的I型干擾素途徑促進(jìn)抗原特異性T細(xì)胞的擴(kuò)增。

試驗(yàn)設(shè)計(jì)和疫苗介導(dǎo)的免疫激活（來(lái)源：Nature）

這項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽、劑量遞增I期臨床試驗(yàn)的探索性中期分析涉及89例晚期黑色素瘤患者，這些患者的腫瘤表達(dá)FixVac編碼的4種TAAs中的至少1種。患者至少接種8次FixVac（RNA劑量從7.2到400μg不等），其中一些患者繼續(xù)每月接受增強(qiáng)劑（上圖b）。此外，這些患者中，一些隊(duì)列僅接受FixVac處理，而其它隊(duì)列還會(huì)額外接受PD-1抗體治療。

分析顯示，接種疫苗后，患者脾臟代謝活動(dòng)增加，表明淋巴組織中的免疫細(xì)胞TLR激活。此外，患者體溫和炎癥細(xì)胞因子（IFNα、IFNγ、IL-6、CXCL10和IL-12p70）血漿水平也短暫升高，且升高的幅度隨著RNA劑量的增加而變大。安全性方面，不良臨床事件包括輕至中度的流感樣癥狀，但這些都是可控制的，大部分可在24小時(shí)內(nèi)解決。

T細(xì)胞免疫力和FixVac的臨床活性（來(lái)源：Nature）

ELISpot分析表明，F(xiàn)ixVac誘導(dǎo)了針對(duì)疫苗抗原的強(qiáng)有力的CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞免疫反應(yīng)。在接種疫苗后，患者對(duì)至少一種TAA產(chǎn)生了特異性的T細(xì)胞應(yīng)答，其中大多數(shù)表現(xiàn)為CD4+T細(xì)胞單獨(dú)應(yīng)答，其它表現(xiàn)為CD8+T細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞均應(yīng)答。與放大預(yù)先存在的T細(xì)胞響應(yīng)相比，F(xiàn)ixVac在誘導(dǎo)新型T細(xì)胞響應(yīng)方面更為有效，且大多數(shù)高強(qiáng)度響應(yīng)與CD8+T細(xì)胞有關(guān)。在一些響應(yīng)者中，抗原特異性細(xì)胞毒性T細(xì)胞反應(yīng)可達(dá)到過繼T細(xì)胞治療后的典型量級(jí)，且反應(yīng)是持久的。

一些患者在接種疫苗后經(jīng)歷了部分緩解以及轉(zhuǎn)移縮小，這些患者的共同特征是表現(xiàn)出了最顯著的T細(xì)胞反應(yīng)。

研究人員還鑒定出了FixVac誘導(dǎo)的特異性CD8+T細(xì)胞克隆，并證實(shí)，這些克隆能夠介導(dǎo)黑色素瘤細(xì)胞的殺傷。

一個(gè)驚人的發(fā)現(xiàn)是，一些患者在抗PD-1療法治療失敗后接種FixVac，表現(xiàn)出腫瘤消退，最終病情再次進(jìn)展，但之后又能夠響應(yīng)新一輪的抗PD-1治療。這一現(xiàn)象與FixVac可誘導(dǎo)PD-1陽(yáng)性（+）效應(yīng)記憶T細(xì)胞是一致的。

總的來(lái)說(shuō)，數(shù)據(jù)顯示，在接受過免疫檢查點(diǎn)阻斷治療的患者中，再次使用FixVac和抗PD-1療法聯(lián)合治療，腫瘤消退率（tumour regression rate）超過35%，這與先前未接受過免疫檢查點(diǎn)阻斷治療的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者接受抗PD-1治療后的客觀緩解率（ORR）相似。

盡管在過去20年里，基于非突變TAAs的癌癥疫苗試驗(yàn)的臨床結(jié)果大部分非常令人失望，但研究者們認(rèn)為，以上結(jié)果表明，RNA-LPX疫苗接種對(duì)于接受過檢查點(diǎn)抑制劑治療的黑色素瘤患者來(lái)說(shuō)是一種有效的免疫療法，支持非突變共享（non-mutant shared）腫瘤抗原可作為癌癥疫苗的靶點(diǎn)。一種有效的疫苗能夠有效克服T細(xì)胞對(duì)非突變TAAs的耐受。

Nature Reviews Drug Discovery雜志就這項(xiàng)里程碑進(jìn)展配發(fā)的一篇評(píng)論文章指出，免疫檢查點(diǎn)阻斷徹底改變了癌癥治療，但對(duì)許多患者無(wú)效，特別是對(duì)腫瘤突變負(fù)荷較低的患者。而這項(xiàng)試驗(yàn)的早期結(jié)果表明，靶向TAAs的有效治療性疫苗與抗PD-1療法聯(lián)合使用，對(duì)突變負(fù)荷較低的患者很有效，即便先前的檢查點(diǎn)阻斷治療失敗了。

參考資料：

1# Ugur Sahin et al. An RNA vaccine drives immunity in checkpoint-inhibitor-treated melanoma. Nature (2020).

2# An RNA vaccine for advanced melanoma（來(lái)源：Nature Reviews Drug Discovery）

3# Robert E. Hollingsworth et al. Turningthe corner on therapeutic cancer vaccines. npj Vaccines（2020）.

4# T. Tran et al. Therapeutic cancervaccine: building the future from lessons of the past. Seminars inImmunopathology(2018).