皮膚是人體最大的器官，也是人體的第一道屏障，不僅起到物理防御的作用，還有免疫、代謝和紫外線防護(hù)功能。由于皮膚具有較大的接觸面積，可以對(duì)化合物進(jìn)行有效的、選擇性滲透，使得皮膚成為頗受關(guān)注的給藥途徑。

根據(jù)藥物在皮膚上的應(yīng)用和目的可以分為表皮給藥、真皮給藥和經(jīng)皮給藥。

表皮和真皮給藥均為局部起效的外用制劑，針對(duì)發(fā)病部位的不同，通過滲透作用到達(dá)不同的皮層，發(fā)揮治療效果。劑型包括溶液、乳液、凝膠、藥膏、藥貼和泡沫。治療領(lǐng)域包括細(xì)菌感染、真菌或酵母菌感染、病毒感染、瘙癢、痤瘡等。這類局部外用制劑其滲透過程多為被動(dòng)吸收過程。通常情況下藥物不被吸收入血，因此其在血液中的暴露量通常極低，不易被檢測(cè)到。并且局部皮膚用藥的系統(tǒng)暴露量一般來說與藥效沒有直接關(guān)系，因此基于血液中暴露量的藥代動(dòng)力學(xué)研究方法一般不適用于局部皮膚用藥的生物等效性研究。

本文僅討論局部給藥后全身起效的經(jīng)皮給藥制劑，局部起效的表皮給藥和真皮給藥等外用制劑不在討論范圍內(nèi)。

一、經(jīng)皮給藥系統(tǒng)

經(jīng)皮給藥系統(tǒng)又稱為透皮給藥系統(tǒng)或透皮治療系統(tǒng)（Transdermal drug delivery systems，TDDS），系指藥物由皮膚吸收進(jìn)入全身血液循環(huán)并達(dá)到有效血藥濃度，實(shí)現(xiàn)經(jīng)臨床批準(zhǔn)的疾病治療或預(yù)防的目的。它是僅次于口服和注射的第三大給藥系統(tǒng)，是口服藥物和皮下注射的一種方便的替代方法。經(jīng)皮給藥系統(tǒng)是一種局部給藥，一般指經(jīng)皮給藥的新劑型，即皮膚貼片。通過貼片的形式以預(yù)定和可控的速度給藥，以產(chǎn)生全身效應(yīng)。

經(jīng)皮給藥是一種前瞻性的給藥策略，以彌補(bǔ)傳統(tǒng)給藥系統(tǒng)，包括口服和注射方法的局限性。這種非侵入性的給藥途徑既方便又具有緩釋作用（適用于生物半衰期短，需要頻繁口服或非腸道給藥的藥物)，可減少給藥次數(shù)，延長(zhǎng)給藥時(shí)間，也可用于睡眠、反應(yīng)遲鈍或無法吞咽口服藥物的患者，如果需要，可隨時(shí)取出藥物以停止給藥，大大提高了患者的依從性；還可以降低血藥濃度的波動(dòng)和毒副作用；更重要的是，還可避免肝臟的首過效應(yīng)，從而防止藥物在胃腸道中被破壞[11-12]，提高了藥物的生物利用度。但該系統(tǒng)也存在局限性，起效慢、效率低，而且大面積給藥，可能會(huì)對(duì)皮膚產(chǎn)生刺激性和過敏性；同時(shí)皮膚的屏障作用也影響了藥物的吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)。

由于皮膚的屏障作用，限制了藥物經(jīng)皮吸收速率，使得經(jīng)皮給藥制劑表現(xiàn)出獨(dú)特的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)。因此，本文將從皮膚主要解剖結(jié)構(gòu)及基本特性、藥物的經(jīng)皮吸收過程、經(jīng)皮給藥藥物、動(dòng)力學(xué)模型以及生物分析實(shí)例等幾個(gè)方面進(jìn)行簡(jiǎn)述，以期闡明經(jīng)皮給藥制劑的藥代動(dòng)力學(xué)和生物分析特點(diǎn)。

二、皮膚解剖結(jié)構(gòu)及基本特性

了解皮膚的結(jié)構(gòu)及基本特性對(duì)于理解經(jīng)皮給藥系統(tǒng)至關(guān)重要。皮膚是一個(gè)獨(dú)特的生理屏障，由外到內(nèi)分為三層：表皮層、真皮層和皮下層，還包括一些附屬物，如毛囊、汗腺和皮脂腺。表皮層和真皮層對(duì)藥物經(jīng)皮吸收的影響較為關(guān)鍵。

1. 表皮

表皮是皮膚的最外層，平均厚度為0.2 mm，是身體內(nèi)部與外部環(huán)境之間的物理和化學(xué)屏障。表皮為層狀鱗狀上皮，由外向內(nèi)分別是角質(zhì)層和活性表皮層。

1.1 角質(zhì)層

最外層的角質(zhì)層承擔(dān)著皮膚的主要屏障功能，是分子、藥物或生物大分子經(jīng)皮轉(zhuǎn)運(yùn)的最主要障礙。角質(zhì)層由10~25層分化的、無核的角質(zhì)細(xì)胞和細(xì)胞間質(zhì)組成，含有40%的脂質(zhì)、40%的蛋白質(zhì)和20%的水，具有防止皮膚深層水分流失和有害化學(xué)物質(zhì)入侵的功能。

1.2 活性表皮層

活性表皮層是藥物結(jié)合、代謝、活性轉(zhuǎn)運(yùn)和監(jiān)測(cè)的區(qū)域，由外向內(nèi)又分為透明層、粒層、棘層、基底層。主要由不同角質(zhì)化程度的角質(zhì)形成細(xì)胞組成，還包括黑色素細(xì)胞、Merkel細(xì)胞、Langerhans細(xì)胞等。

2．真皮

真皮是皮膚的中間層，是皮膚的深層結(jié)構(gòu)支撐，約3~5 mm厚，主要由膠原蛋白和彈性蛋白組成。真皮層有纖維細(xì)胞、單核吞噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞，而且大量的血管、毛細(xì)淋巴管網(wǎng)絡(luò)、毛囊、感覺神經(jīng)末梢、皮脂腺和汗腺也在這一層。真皮層主要發(fā)揮免疫防御、調(diào)節(jié)感覺等作用，是藥物的主要吸收部位。

3．皮下層

皮下層是皮膚的最內(nèi)層，由疏松的結(jié)締組織網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)組成，連接真皮與肌肉或骨骼，是脂肪的重要儲(chǔ)存部位。皮下脂肪組織內(nèi)也有血管及汗腺，可作為脂溶性藥物的貯庫(kù)。

4．皮膚附屬器

皮膚附屬器主要是指毛囊、汗腺、皮脂腺等。汗腺導(dǎo)管貫穿真皮與表皮，開口于皮膚表面。

圖2 皮膚層的示意圖

三、藥物經(jīng)皮吸收過程

經(jīng)皮給藥制劑的藥代動(dòng)力學(xué)研究在TDDS研發(fā)和臨床治療上發(fā)揮重要的作用。經(jīng)皮給藥制劑通過皮膚吸入后進(jìn)入體循環(huán)，其分布、代謝、排泄均與其靶器官相關(guān)，種類繁多，因此本文僅對(duì)經(jīng)皮吸收過程進(jìn)行介紹。

1．吸收過程

由于表皮層內(nèi)無血液循環(huán)系統(tǒng)，其營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)供給及新陳代謝主要靠真皮內(nèi)的組織液來回穿越基底膜進(jìn)行，所以藥物滲透入表皮層中無法通過血管產(chǎn)生吸收作用。而真皮及皮下組織對(duì)藥物穿透的阻力小，藥物進(jìn)入真皮及皮下組織后易為血管及淋巴管所吸收。

從應(yīng)用于皮膚表面的TDDS釋放藥物并將其轉(zhuǎn)運(yùn)到體循環(huán)涉及以下步驟：1）藥物溶解并從TDDS中釋放；2）分布到皮膚的最外層角質(zhì)層；3）通過角質(zhì)層擴(kuò)散；4）從角質(zhì)層分布到水性的活性表皮層；5）通過活性表皮層擴(kuò)散到真皮層的上部；6）吸收入局部毛細(xì)血管網(wǎng)，并最終進(jìn)入體循環(huán)。

圖3 多層皮膚模型，顯示藥物經(jīng)皮滲透至體循環(huán)的順序

藥物滲透入皮膚主要通過跨細(xì)胞通路、細(xì)胞間通路、皮膚附屬器通路這三種途徑，以皮膚表面與皮膚深層的藥物濃度差為動(dòng)力進(jìn)行被動(dòng)擴(kuò)散。藥物滲透的這三種途徑是經(jīng)皮滲透吸收的最基本方式。藥物通過這些途徑的組合滲透過皮膚，每個(gè)途徑滲透的藥物的量取決于其物理化學(xué)性質(zhì)。

圖4 經(jīng)皮滲透途徑

（1）跨細(xì)胞通路（Transcellular route）

藥物可以通過跨細(xì)胞通路穿過角質(zhì)細(xì)胞而進(jìn)入皮膚。含有高度水合化角蛋白的角質(zhì)細(xì)胞提供了親水環(huán)境，便于親水藥物通過。小分子藥物或離子型化合物可經(jīng)跨細(xì)胞通路進(jìn)入體內(nèi)，但藥物通過速率較慢，甚至易被細(xì)胞吸附而消除。

（2）細(xì)胞間通路（Intercellular route）

藥物通過細(xì)胞間通路主要是通過細(xì)胞間脂質(zhì)基質(zhì)擴(kuò)散。角質(zhì)細(xì)胞與細(xì)胞間質(zhì)緊密堆積形成的脂質(zhì)雙分子層，類似一種“磚墻”結(jié)構(gòu)，嚴(yán)格限制外界物質(zhì)侵入。又由于角質(zhì)細(xì)胞的特殊形狀，導(dǎo)致細(xì)胞間通路的蜿蜒曲折。細(xì)胞間結(jié)構(gòu)域是一個(gè)交替的雙層結(jié)構(gòu)區(qū)域，藥物必須依次不斷地通過水性區(qū)和脂質(zhì)域進(jìn)行擴(kuò)散。這條路徑通常被認(rèn)為是小分子的、不帶電的藥物透過皮膚的最常見路徑。親脂性的小分子藥物（r<4，Ko/w>1）趨向于細(xì)胞間通路的自由體積擴(kuò)散，親脂性的大分子藥物（r>4，Ko/w>1）趨向于細(xì)胞間通路的徑向擴(kuò)散。

圖5 角質(zhì)層“磚墻”結(jié)構(gòu)示意圖

（3）皮膚附屬器通路

皮脂腺口、汗腺導(dǎo)管等為藥物提供了可快速直接通過角質(zhì)層的通道。然而，由于皮膚表面的皮脂腺、汗腺僅占據(jù)很小的面積 (通常是皮膚表面積的0.1%)，這限制了藥物制劑可直接接觸的面積。由于離子型藥物及水溶性大分子（Ko/w<0.01）在角質(zhì)層透過速率很慢，主要通過皮膚附屬器吸收。

2．影響藥物透皮吸收的因素

影響藥物經(jīng)皮吸收的因素主要分為生理因素、藥物性質(zhì)、給藥系統(tǒng)三個(gè)方面。

（1）生理因素

較高的皮膚溫度高會(huì)使皮下血管擴(kuò)張，血流量增加，藥物吸收也會(huì)增加；濕潤(rùn)的皮膚，可增強(qiáng)角質(zhì)層的水合作用，使其疏松而增加藥物的滲透；皮膚的清潔程度也影響藥物的滲透，去除毛囊、皮脂腺及角質(zhì)層的堵塞物有利于藥物的滲透；角質(zhì)層的厚度影響藥物經(jīng)皮吸收的效率，但角質(zhì)層厚度與用藥部位、年齡、性別等多種因素有關(guān)；皮膚的屏障作用在皮膚病變狀況下會(huì)發(fā)生破壞，如角質(zhì)層受損、皮膚發(fā)炎、患濕疹時(shí)，可使藥物吸收的速度及程度大大增加，但可能引起疼痛、過敏及中毒等副作用。

（2）藥物的性質(zhì)

具有系統(tǒng)活性的藥物要到達(dá)靶組織，必須具有一定的物理化學(xué)性質(zhì)，以促進(jìn)藥物通過皮膚吸收并進(jìn)入微循環(huán)。藥物的性質(zhì)決定其在皮膚內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)速度。一般而言，低分子量、低熔點(diǎn)、藥理作用強(qiáng)的小劑量藥物易透過皮膚并產(chǎn)生藥效作用。另外，由于角質(zhì)層具有類脂膜的通透性，其下的活性表皮層是水性組織，因此油/水分配系數(shù)適中的藥物具有較好的透皮滲透系數(shù)，穿透作用大。若藥物在油、水中均難溶，則很難透皮吸收。非常親油的藥物可能聚積在角質(zhì)層而不被吸收。對(duì)于水溶性藥物而言，雖然透皮滲透系數(shù)小，但當(dāng)溶解度大時(shí)可能有較高的皮膚滲透速率。

因此符合一定條件的藥物才適合于經(jīng)皮給藥，但大多數(shù)藥物不能滿足此條件。因此，如何使藥物突破角質(zhì)層進(jìn)行透皮吸收，是經(jīng)皮給藥系統(tǒng)研究的重點(diǎn)。

表1 適合經(jīng)皮給藥的藥物性質(zhì)

（3）給藥系統(tǒng)

近年來，透皮給藥技術(shù)已從單純依靠被動(dòng)擴(kuò)散的簡(jiǎn)單方法發(fā)展到動(dòng)態(tài)響應(yīng)外界刺激的藥物釋放系統(tǒng)。目前經(jīng)皮給藥已經(jīng)成為一種成熟的技術(shù)，通過控制并預(yù)設(shè)藥物釋放到病人體內(nèi)的速度，可以很容易地在需要的時(shí)候使用或中斷藥物的作用。第一代經(jīng)皮給藥是小劑量、親脂、低劑量的藥物。第二代經(jīng)皮給藥采用超聲、離子導(dǎo)入和化學(xué)增強(qiáng)劑給藥。第三代經(jīng)皮給藥使用了微針、電穿孔、熱消融、微晶磨皮等技術(shù)。其中微針技術(shù)已經(jīng)克服了皮膚中的物理障礙，可以透過角質(zhì)層穿刺皮膚但不會(huì)觸及神經(jīng)，在皮膚上形成孔道，使藥物釋放，并最終實(shí)現(xiàn)了可穿戴生物傳感器的控制傳輸。

圖6 微針作用機(jī)制

四、經(jīng)皮吸收藥物

自1982年美國(guó)上市第一個(gè)經(jīng)皮給藥劑型產(chǎn)品——東莨菪堿貼片以來，經(jīng)皮給藥制劑引起了廣泛關(guān)注并有了長(zhǎng)足發(fā)展。近年來，人們對(duì)經(jīng)皮給藥作為一種有效的給藥途徑越來越感興趣。下圖為有史以來美國(guó)食品和藥物管理局（FDA, USA）批準(zhǔn)的透皮藥物數(shù)量（FDA Orange Book, 2020.05）。

圖6 每年FDA批準(zhǔn)的經(jīng)皮給藥制劑數(shù)據(jù)（1982~2020.5）

經(jīng)皮給藥制劑因其相對(duì)于其他劑型和給藥途徑的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，成為最常見、最重要的一類藥物。FDA已批準(zhǔn)的經(jīng)皮給藥系統(tǒng)涉及高血壓、心絞痛、暈吐、女性絕經(jīng)期綜合征、阿爾茨海默氏癥、重度抑郁癥、男性性腺功能減退癥、重度疼痛、局部疼痛、尼古丁依賴、避孕和尿失禁等疾病。

目前經(jīng)皮給藥制劑的活性成份不多，經(jīng)FDA批準(zhǔn)的經(jīng)皮給藥制劑見下表。

表2 經(jīng)FDA批準(zhǔn)的經(jīng)皮給藥制劑

目前批準(zhǔn)的經(jīng)皮給藥的活性成份較少，這也反映出這項(xiàng)技術(shù)的局限性。經(jīng)皮給藥并不適合所有藥物。目前已批準(zhǔn)藥物中以雌二醇為活性成份的藥物為14個(gè)商品（共62個(gè)劑型）。

圖7 同一活性成份批準(zhǔn)的藥物數(shù)量（注：分別按商品名和劑型統(tǒng)計(jì)，數(shù)據(jù)截止至2020年5月）

五、經(jīng)皮吸收藥物的藥代動(dòng)力學(xué)模型

藥代動(dòng)力學(xué)模型通常用于研究藥物進(jìn)入和離開人體的命運(yùn)，可預(yù)測(cè)或分析藥物通過皮膚的吸收情況。房室模型是依據(jù)藥物的濃度用數(shù)學(xué)方程預(yù)測(cè)藥物在組織/體液中的處置過程。房室模型考慮的是平均濃度，不隨房室內(nèi)位置的改變而改變。許多簡(jiǎn)單的模型僅用一兩個(gè)房室來表示皮膚。

1．一室模型

一室模型是最簡(jiǎn)單的模型，也是研究藥物透皮擴(kuò)散機(jī)制的主要模型，以角質(zhì)層、活性表皮層、表皮層、或表皮層和真皮層表示單室。對(duì)于大多數(shù)化合物而言，以角質(zhì)層為單室的模型已經(jīng)代表了皮膚對(duì)化合物經(jīng)皮吸收的屏障作用。

圖8 一室模型

一室模型可被分為三類。在第一類一室模型中，無論是角質(zhì)層還是活性表皮層都代表著皮膚的屏障作用和貯存能力，并假設(shè)其他皮膚層對(duì)屏障作用和貯存能力無關(guān)緊要。第二類一室模型用復(fù)合皮膚層的特性描述皮膚的屏障功能和貯存能力，包括角質(zhì)層和活性表皮層（如表皮層），可能包含全部或部分真皮層。描述這種類型模型的文獻(xiàn)往往沒有明確規(guī)定在使用這種模型時(shí)應(yīng)該包括哪一層皮膚。第三類模型中描述了一個(gè)混合模型，其中滲透率是受限于角質(zhì)層，但皮膚的貯存能力是由活性表皮層控制的。在這一類模型中忽略了活性表皮層對(duì)滲透的阻力。

2．二室模型

由于高脂溶性藥物的經(jīng)皮吸收不僅受到角質(zhì)層的屏障作用，還受到活性表皮的阻礙影響。而且一室模型僅考慮了房室的平均血藥濃度，忽略了房室模型速率常數(shù)相關(guān)的生理參數(shù)。Kelly等描述了一個(gè)符合房室模型的簡(jiǎn)單、系統(tǒng)的速率常數(shù)定義方法，在一定模型的基礎(chǔ)上提出了二室生理相關(guān)藥動(dòng)學(xué)模型[31]。該模型綜合考慮了角質(zhì)層和活性表皮層的貯存能力和滲透系數(shù)。

在二室模型中，將皮膚分成兩個(gè)房室，以角質(zhì)層為一室，以活性表皮層、或活性表皮層和真皮層為二室。模型圖中雖以活性表皮層表示二室，但實(shí)際上代表了存在于角質(zhì)層和血液之間的所有親水層，將角質(zhì)層與血液分開。真皮層被完全血管化，藥物迅速地從真皮層入血。除了以皮膚作為房室，還以載體和血液分別作為一個(gè)房室。二室模型更準(zhǔn)確地反映了皮膚的生理特性，對(duì)高脂溶性化合物透皮吸收的描述較一室模型更合理。

圖9 二室模型（注：各房室i的平均濃度Ci分別為載體、表皮、角質(zhì)層、活性表皮層和血液分別表示為v、epi、sc、ve或b）

還有一些房室模型中，血液被一個(gè)或多個(gè)房室所取代，這些房室代表了化學(xué)物質(zhì)在體內(nèi)或表皮層和真皮層下方的深層組織中的分布。

六、生物分析

由于藥物的經(jīng)皮吸收不同于其它的吸收過程，藥物從皮膚滲透并進(jìn)入到體循環(huán)要經(jīng)過一系列的動(dòng)態(tài)過程，因此它的吸收不屬于一級(jí)動(dòng)力學(xué)，不會(huì)出現(xiàn)明顯的“峰谷”現(xiàn)象。藥物經(jīng)皮吸收后，在低血藥濃度峰值之后，由于角質(zhì)層有很大的貯庫(kù)作用和較低的運(yùn)輸能力，常接著一個(gè)長(zhǎng)時(shí)期的非常低的血藥濃度擴(kuò)散期，這一擴(kuò)散期可持續(xù)數(shù)日之久。了解這一藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)有助于了解長(zhǎng)期用藥后的積累作用。

由于經(jīng)皮給藥制劑一般劑量較小，且不能完全穿透具有多層生物膜結(jié)構(gòu)的皮膚，經(jīng)體內(nèi)吸收的量少，同時(shí)存在眾多的干擾雜質(zhì)，難以分離純化，因而對(duì)體內(nèi)藥物濃度的直接檢測(cè)要求較高的靈敏度。

在采用體內(nèi)藥物濃度法研究藥物在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律時(shí)，通過采用的測(cè)定樣本有血液、唾液、尿液以及其他體液，應(yīng)用最多的是血液。

經(jīng)皮給藥系統(tǒng)與口服給藥相比，最主要的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)就是避免了肝臟代謝的首過效應(yīng)。再加上口服給藥的低生物利用度，經(jīng)皮給藥使用更低的劑量便實(shí)現(xiàn)類似的血漿濃度。但由于缺乏腸道代謝和肝臟首過效應(yīng)，藥物中間代謝物的情況有所不同。

圖10 健康絕經(jīng)后婦女口服與經(jīng)皮給予雌激素后血漿雌二醇和代謝物雌酮濃度的差異[33]（A：多次口服雌二醇(1 mg/day)后血漿雌二醇和雌酮的平均濃度。B：多次使用雌二醇凝膠(0.75 mg/day)后血漿中雌二醇和雌酮的平均濃度）

不同的經(jīng)皮給藥系統(tǒng)也會(huì)影響血漿中藥物濃度。

圖11 健康絕經(jīng)后婦女使用不同的雌激素經(jīng)皮給藥系統(tǒng)后血漿中雌二醇平均濃度[33]（A：使用雌二醇貼劑7天(0.25 mg/day和0.5 mg/day)后血漿中雌二醇平均濃度。B：使用多劑量的雌二醇凝膠(0.75 mg/天)后血漿中雌二醇平均濃度。C：經(jīng)皮給藥(噴霧1.53mg/天)后血漿中雌二醇平均濃度）

我們采用HPLC-MS/MS法同時(shí)測(cè)定人血漿中奧昔布寧及其代謝產(chǎn)物去乙基奧昔布寧的血藥濃度，具有選擇性好、靈敏度高、操作簡(jiǎn)單等優(yōu)點(diǎn)。奧昔布寧及其代謝產(chǎn)物去乙基奧昔布寧在人體血漿中濃度較低，本法采用固相萃取的處理方法處理血漿樣品，定量下限為0.05 ng·mL-１，可以更準(zhǔn)確的測(cè)定血漿中的藥物濃度，SPE與傳統(tǒng)的液液萃取法相比較可以提高分析物的回收率，更有效的將分析物與干擾組分分離，減少樣品預(yù)處理過程，使操作簡(jiǎn)單、省時(shí)、省力。

七、結(jié)語(yǔ)

經(jīng)皮給藥制劑相比于其它給藥途徑，更具有藥理學(xué)優(yōu)勢(shì)，大大提高了患者的可接受性和依從性。因此，在過去幾十年里，它們一直是藥物研究和研發(fā)的一個(gè)重要領(lǐng)域。但由于皮膚的結(jié)構(gòu)及特性，也限制了經(jīng)皮給藥制劑的種類。隨著給藥系統(tǒng)的不斷發(fā)展，經(jīng)皮吸收制劑將會(huì)有更廣泛的應(yīng)用。因此，開展經(jīng)皮給藥制劑藥代動(dòng)力學(xué)研究和生物分析，對(duì)進(jìn)一步了解藥物在體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄過程的特點(diǎn)，最大限度地發(fā)揮藥效和降低毒副作用，指導(dǎo)臨床合理用藥，具有重要的理論和實(shí)踐意義。

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