過去二十年間，腫瘤靶向驅(qū)動(dòng)基因的發(fā)現(xiàn)使NSCLC的治療策略發(fā)生了革命性的變化。針對(duì)EGFR突變和ALK重排的靶向治療取得了巨大的成功，相比化療大幅改善患者的生存期、耐受性和生活質(zhì)量。迄今為止，成功“出道”的EGFR-TKI包括一代吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼，二代阿法替尼和達(dá)克替尼，以及三代奧希替尼和阿美替尼；ALK抑制劑則有一代克唑替尼、二代阿來替尼、塞瑞替尼、布格替尼以及三代勞拉替尼。（注：布格替尼和勞拉替尼在國內(nèi)尚未上市）

“前浪”濤聲依舊，“后浪”已然澎湃。隨著靶向治療藥物的快速發(fā)展，針對(duì)ROS1融合、BRAF突變、RET融合、cMET突變、NTRK融合、HER2突變等少見突變的臨床研究進(jìn)展迅速，有的已獲批或被列入優(yōu)先審評(píng)。更有甚者，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）繼上周正式發(fā)表RET激酶抑制劑Selpercatinib用于治療NSCLC和髓樣甲狀腺癌（MTC）的臨床試驗(yàn)結(jié)果，本周又接連發(fā)表兩篇MET受體選擇性抑制劑的積極臨床結(jié)果。

新型高選擇性抑制劑的引入將靶向治療的用途擴(kuò)大至罕見和超罕見患者亞群，進(jìn)一步豐富了晚期NSCLC的治療手段。本文將結(jié)合醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)庫和相關(guān)文獻(xiàn)，帶您一起回顧這些罕見靶點(diǎn)突變的“乘風(fēng)破浪”之旅。

關(guān)鍵信號(hào)通路（來源：OncoTargets and Therapy）

里程碑事件（來源：Current Oncology Reports）

八仙過海各顯神通

適應(yīng)癥-用藥方案匯總（來源：NextMed數(shù)據(jù)庫）

潛力十足ROS1

ROS1突變的形式為融合，最早發(fā)生于神經(jīng)膠質(zhì)瘤，后在肺癌中發(fā)現(xiàn)。作為肺癌的一種新亞型，在NSCLC中發(fā)生率低，約1%~2%，多見于年輕女性及不/少吸煙的肺腺癌人群，且很少與NSCLC中的EGFR、KRAS、ALK或其他驅(qū)動(dòng)基因重疊。迄今為止，ROS1重排NSCLC的治療選擇主要包括克唑替尼和恩曲替尼。

（來源：NextMed數(shù)據(jù)庫）

PROFILE1001研究的ROS1隊(duì)列和OO12-01研究是目前最重要的兩項(xiàng)前瞻性臨床試驗(yàn)。PROFILE1001 ROS1研究入組了50例ROS1突變陽性患者，其中80%以上為二線治療以后的患者，客觀緩解率（ORR）可達(dá)72%，中位無進(jìn)展生存期（PFS）為19.2個(gè)月，比克唑替尼用于晚期ALK陽性NSCLC患者一線治療的數(shù)據(jù)更可觀，因此2016年NCCN推薦克唑替尼作為一線治療標(biāo)準(zhǔn)。

2018年，由吳一龍教授牽頭的Ⅱ期OO12-01研究的前瞻性研究結(jié)果公布，這是克唑替尼針對(duì)東亞ROS1陽性人群的一個(gè)大型Ⅱ期臨床試驗(yàn)，是迄今為止樣本含量最大的研究，共入組127例ROS1陽性的NSCLC患者，其中81%為后線治療。結(jié)果顯示，克唑替尼組的ORR達(dá)到71.7%，中位PFS為15.9個(gè)月，與既往基于高加索人群的研究數(shù)據(jù)相似。

（來源：NextMed數(shù)據(jù)庫）

廣譜抗癌藥恩曲替尼的獲批，則是基于關(guān)鍵 Ⅱ期STARTRK-2、I期 STARTRK-1、I期ALKA-372-001的研究數(shù)據(jù)。根據(jù)2019年12月發(fā)表在《柳葉刀·腫瘤學(xué)》（The lancet oncology）的最新匯總分析結(jié)果顯示，恩曲替尼對(duì)ROS1融合陽性NSCLC患者的ORR為77％，中位緩解期（DOR）為24.6個(gè)月，顱內(nèi)ORR高達(dá)55.0％。

未來，隨著新型藥物的發(fā)現(xiàn)，ROS1陽性患者的序貫策略將接受新的挑戰(zhàn)，尤其考慮到目前缺乏頭對(duì)頭比較。

冉冉新星BRAF

BRAF突變?cè)贜SCLC中多發(fā)生于腺癌，約占肺腺癌的3%~8%，其中約50%是BRAF V600E突變。雖然BRAF V600E特異性抑制劑單藥也具有一定的臨床活性，但與MEK抑制劑聯(lián)合可進(jìn)一步改善預(yù)后。

Planchard教授團(tuán)隊(duì)開展了一項(xiàng)達(dá)拉非尼單藥或聯(lián)合用于晚期BRAF V600E突變NSCLC（BRF 113928）的II期試驗(yàn)，結(jié)果令人欣喜。研究分為兩個(gè)階段。第一階段對(duì)經(jīng)治BRAF V600E突變的NSCLC患者行達(dá)拉非尼單藥治療，達(dá)到主要終點(diǎn)后啟動(dòng)第二階段研究。

（來源：NextMed數(shù)據(jù)庫）

在第二階段，分為以下三個(gè)隊(duì)列進(jìn)行評(píng)估：達(dá)拉非尼單藥組（隊(duì)列A），達(dá)拉非尼與曲美替尼聯(lián)合治療經(jīng)治患者組（隊(duì)列B）及達(dá)拉非尼與曲美替尼聯(lián)合治療初治患者組（隊(duì)列C）。隊(duì)列A中， ORR為33%，DCR為58%，DOR為9.6個(gè)月。隊(duì)列B中，ORR為63.2%，中位PFS為9.7個(gè)月，6個(gè)月OS為82%。基于以上結(jié)果，美國FDA于2017年6月批準(zhǔn)達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼用于BRAF V600突變晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。

隊(duì)列C經(jīng)過中位15.9個(gè)月隨訪， ORR為64%，DCR為75%，中位PFS為14.6，中位OS為24.6個(gè)月，遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于傳統(tǒng)化療。在BRAF V600E突變轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的一線治療中，達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼具有優(yōu)異的療效，可管理的安全性，使得BRAF V600E成為轉(zhuǎn)移性NSCLC第四個(gè)寫入NCCN指南的基因組生物標(biāo)志物，這是肺癌靶向治療領(lǐng)域又一重要的里程碑。

高歌猛進(jìn)RET

RET基因融合多見于肺腺癌中，在中國人群的發(fā)生率約為1.6%。RET靶向療法的最初成功來自病例報(bào)告和病例系列研究所報(bào)道的多激酶抑制劑，包括凡德他尼和卡博替尼，但獲益較為有限， ORR為18%~47%，PFS為4.5個(gè)月左右。

（來源：NextMed數(shù)據(jù)庫）

近年來新的靶向藥物的出現(xiàn)，給RET融合患者帶來新的希望。全球I/II期試驗(yàn)LIBRETTO-001顯示，Selpercatinib（LOXO-292）對(duì)RET融合陽性NSCLC的臨床療效極佳而毒性輕微。FDA根據(jù)這一結(jié)果于2020年5月批準(zhǔn)了Selpercatinib用于治療RET改變的癌癥，包括RET融合陽性NSCLC。該研究于2020年8月27日在NEJM正式發(fā)表。

研究者在NSCLC隊(duì)列中納入了未經(jīng)治和接受過鉑類化療患者。在39例未接受過治療的患者中，ORR為85%，所有靶病變均縮小。在105例接受過化療的患者中，ORR為64%。根據(jù)獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)（IRC）評(píng)估的mDOR為17.5個(gè)月，中位PFS為16.5個(gè)月。此外，該藥物的耐受性非常好，藥物相關(guān)毒性導(dǎo)致的停藥率只有2%，其中最常見的是高血壓和肝功能檢測(cè)結(jié)果升高。

值得一提的是，選擇性RET抑制劑聯(lián)合EGFR-TKI可能有助于管理由于RET融合導(dǎo)致的EGFR-TKI繼發(fā)性耐藥；然而，尚需進(jìn)一步的臨床研究驗(yàn)證。

驚喜不斷MET

MET基因異常有基因突變、擴(kuò)增、重排和蛋白過表達(dá)等形式，其中在3%的肺腺癌中發(fā)現(xiàn)了MET外顯子-14突變。針對(duì)MET小分子激酶區(qū)抑制劑主要分為三類，其中I型MET-TKI已經(jīng)處于臨床研發(fā)探索階段，又可細(xì)分為Ia型抑制劑包括克唑替尼以及Ib型抑制劑包括卡馬替尼、特泊替尼，Savolitinib以及APL-101。

（來源：NextMed數(shù)據(jù)庫）

今年上半年有兩款 MET 抑制劑上市，為 MET 14 外顯子跳躍突變陽性的NSCLC患者帶來新的希望。2020 年3 月，全球首個(gè)口服 MET抑制劑特泊替尼在日本獲批上市，用于治療不可切除、MET外顯子 14 跳躍突變的晚期或復(fù)發(fā)性 NSCLC 患者。兩個(gè)月后，小分子 MET 抑制劑卡馬替尼在美國上市，用于治療攜帶 MET 基因外顯子 14 跳躍突變的晚期 NSCLC。

2020年 ASCO 會(huì)議期間，國產(chǎn)沃立替尼II 期臨床試驗(yàn)結(jié)果公布，針對(duì) MET 外顯子14 跳躍突變的治療具有良好的安全性和有效性，一旦獲批，有望成為首個(gè)在國內(nèi)上市的 MET靶向藥。

另外，就在昨日， NEJM最新發(fā)表MET受體選擇性抑制劑的兩篇積極臨床結(jié)果。在兩項(xiàng)II期試驗(yàn)中，近半數(shù)伴有特定MET通路異常的晚期NSCLC患者通過特泊替尼或卡馬提尼治療都獲得了持久的緩解。

值得一提的是，MET擴(kuò)增是三代EGFR-TKI的重要耐藥機(jī)制之一， MET抑制劑和三代EGFR-TKIs的聯(lián)合治療方案（如SAVANNAH試驗(yàn)）的相關(guān)探索值得關(guān)注。

異病同治NTRK

NTRK融合突變是多個(gè)實(shí)體瘤包括肺癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌、膽管癌及兒童實(shí)體瘤的驅(qū)動(dòng)突變，約占整個(gè)NSCLC驅(qū)動(dòng)突變的0.2%。

（來源：NextMed數(shù)據(jù)庫）

2018年，拉羅替尼治療NTRK融合的泛瘤種臨床試驗(yàn)結(jié)果公布，該研究納入了55例、18種不同的攜帶NTRK融合突變的實(shí)體瘤患者，ORR達(dá)75%，1年P(guān)FS率為55%，且安全性良好，沒有患者因治療相關(guān)的不良反應(yīng)而導(dǎo)致治療中斷。

（來源：NextMed數(shù)據(jù)庫）

在STARTRK-2 II期臨床試驗(yàn)和STARTRK-I Ib期研究及ALKA-372-001 I期研究中，恩曲替尼使NTRK融合陽性局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者腫瘤縮小的客觀緩解率（ORR）為57.4％。其中，腦轉(zhuǎn)移的患者顱內(nèi)的ORR為54.5％，25％患者達(dá)到完全緩解（CR）。

拉羅替尼、恩曲替尼等基于生物標(biāo)志物而非腫瘤位置進(jìn)行區(qū)分的廣譜抗腫瘤藥物的涌現(xiàn)，是精準(zhǔn)療法指導(dǎo)抗癌藥物研發(fā)的經(jīng)典案例。目前國內(nèi)NTRK靶向治療藥物研究仍處于積蓄力量的階段，未來值得期待。

嶄露頭角HER2

HER2在NSCLC中的異常表現(xiàn)為擴(kuò)增、過表達(dá)和突變3種形式。一直以來，針對(duì)治療肺癌 HER2 突變的藥物均未獲批。

2020年 5 月，HER2基因突變的肺癌患者迎來首個(gè)精準(zhǔn)靶向藥——Trastuzumab Deruxtecan被FDA授予突破性藥物資格（BTD），用于治療在鉑類化療期間或之后疾病進(jìn)展的 HER2 突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。

這一獲批基于《癌癥發(fā)現(xiàn)》（Cancer Discovery）上發(fā)表的I期試驗(yàn)以及今年ASCO期間公布的II期DESTINY-Lung01試驗(yàn)數(shù)據(jù)。DESTINY-Lung01研究顯示， IRC評(píng)估的ORR為61.9%，DCR為90.5%，中位DOR尚未達(dá)到，預(yù)估的中位PFS為14.0個(gè)月。結(jié)果表明，Trastuzumab Deruxtecan在具有HER2突變的NSCLC患者中表現(xiàn)出較高的ORR和持久緩解，同時(shí)安全性數(shù)據(jù)與先前研究報(bào)道的相一致。

2020年7月，《臨床腫瘤學(xué)雜志》（Journal of Clinical Oncology）公布了我國自主研發(fā)的抗HER2靶向藥物吡咯替尼治療晚期NSCLC的一項(xiàng)開放標(biāo)簽、多中心、單臂II期臨床研究。結(jié)果顯示，IRC評(píng)估的ORR為30%，均為PR，DCR為85%，中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間（mDoR）為6.9個(gè)月；IRC評(píng)估的中位PFS為6.9個(gè)月，12個(gè)月PFS率為22.5%；在預(yù)設(shè)的亞組中，所有患者均可從吡咯替尼的治療中獲益。吡咯替尼二線及以后治療HER2突變的晚期NSCLC患者，具有良好的抗腫瘤活性及可接受的安全性，有望為這部分患者帶來更多臨床選擇。

“成團(tuán)”出道路在何方

針對(duì)罕見驅(qū)動(dòng)基因如BRAF突變、 ROS1融合、MET高表達(dá)/擴(kuò)增/突變、RET融合及HER2突變等的分子靶向治療的不斷發(fā)展，出現(xiàn)了多種新型抗腫瘤藥物，并引起了以罕見驅(qū)動(dòng)基因?yàn)榘悬c(diǎn)的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)模式的轉(zhuǎn)變。所有探索均旨在改善驅(qū)動(dòng)基因陽性NSCLC患者的生存期。然而，在這種情況下，仍有一些問題需要解決。

液體活檢or二代測(cè)序？

首先，需要在有限數(shù)量的腫瘤組織中評(píng)估不斷增加的分子數(shù)量；此外，從同一患者中重復(fù)采集活檢樣本通常具有挑戰(zhàn)性且耗時(shí)，導(dǎo)致需要從單個(gè)腫瘤樣本中獲得最大數(shù)量的信息。目前正在開發(fā)多種解決方案來解決這一問題。

首先，為了從外周血中采集適量的DNA，液體活檢代表了一種有前景的解決方案；該方法目前獲批用于檢測(cè)EGFR突變，尤其是鑒定繼發(fā)性耐藥突變，如T790M。該方法的缺陷包括敏感性較低，以及可評(píng)價(jià)的分子突變類型的局限性；與此同時(shí)，研究者為了改善液體活檢的性能正在做出越來越多的努力。

解決該問題的另一種方法是基于下一代測(cè)序（NGS）技術(shù)的發(fā)展，該技術(shù)旨在分析單一腫瘤樣本中的多種潛在生物標(biāo)志物；當(dāng)需要評(píng)估多種罕見的分子改變時(shí)，NGS與對(duì)相同樣本進(jìn)行多次檢測(cè)的傳統(tǒng)方法相比，可以節(jié)約時(shí)間和腫瘤組織。

NGS panels的局限性在于技術(shù)的成本，并且需要在發(fā)現(xiàn)新的驅(qū)動(dòng)基因后開發(fā)更新的檢測(cè)板。從公共衛(wèi)生的角度來看，還需要考慮到商業(yè)腫瘤NGS panels可能導(dǎo)致昂貴藥物的超適應(yīng)癥推薦，因此有必要在國家層面對(duì)NGS流程和數(shù)量進(jìn)行常規(guī)管理。

籃式試驗(yàn)and 傘式試驗(yàn)！

基于驅(qū)動(dòng)基因管理NSCLC的另一個(gè)難點(diǎn)在于，監(jiān)管機(jī)構(gòu)要求收集攜帶罕見分子突變腫瘤患者人群的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。對(duì)此，可創(chuàng)新性的設(shè)計(jì)基于多個(gè)瘤種、一個(gè)特定的靶向藥物、一個(gè)或多個(gè)特定的基因突變類型的籃式試驗(yàn)，基于評(píng)價(jià)單個(gè)瘤種、多個(gè)靶向藥物隊(duì)列、多個(gè)特定的基因突變類型的傘式試驗(yàn)，或基于更廣泛的臨床試驗(yàn)或臨床實(shí)踐收集的匯總數(shù)據(jù)。

最后，靶向治療進(jìn)展后，基因驅(qū)動(dòng)的NSCLC對(duì)其他新型治療（例如免疫檢查點(diǎn)抑制劑）的敏感性問題也尚待探索。

總之，雖然靶向療法的開發(fā)改善了特定基因驅(qū)動(dòng)NSCLC患者的結(jié)局，但是改善臨床上識(shí)別（罕見）突變靶點(diǎn)的技術(shù)是非常有必要的。液體活檢和新一代測(cè)序技術(shù)的更新和發(fā)展，為明確患者的分子分型和治療提供了幫助。未來，期待其他治療方式（包括免疫治療）的更多數(shù)據(jù)，從而進(jìn)一步優(yōu)化這些患者人群的治療策略。