幾十年來，阿爾茲海默癥（AD）的研究集中在越來越有爭議的β-淀粉樣蛋白假說上。斯洛伐克的一組科學(xué)家從一開始就逆水行舟，尋求一種新的治療方法。

阿爾茲海默癥的研究最近為強(qiáng)烈的失望所困擾。25年來，大多數(shù)科學(xué)家奉行β-淀粉樣蛋白假說，即疾病背后的關(guān)鍵驅(qū)動因素是大腦中β淀粉樣蛋白斑塊的積累。生物制藥行業(yè)花費(fèi)了數(shù)十億美元來開發(fā)旨在去除這些斑塊的療法，期望這足以治療該疾病。盡管早期的結(jié)果很有希望，但渤健、默克、禮來、輝瑞和羅氏等行業(yè)巨頭的淀粉樣蛋白靶向藥物后期試驗(yàn)都是令人沮喪的失敗。

與此同時，一些研究人員將目光投向了另一個目標(biāo)——tau蛋白。正常情況下，tau蛋白在大腦中起著多種重要作用，包括穩(wěn)定神經(jīng)元的微管。然而，在AD患者的大腦中，tau蛋白聚集并形成“神經(jīng)纖維纏結(jié)”，這被認(rèn)為是該病的一個重要標(biāo)志。

總部位于斯洛伐克的生物技術(shù)公司Axon Neuroscience（以下簡稱Axon）專注于tau蛋白的研究。該公司的創(chuàng)始人Michal Novak教授從20世紀(jì)80年代就開始研究這種分子。

Axon首席科學(xué)官Norbert Zillka說：“Novak在英國劍橋的MRC分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室參與了tau蛋白對AD發(fā)展影響的最初研究。他提出AD患者大腦中的tau蛋白病理形態(tài)存在結(jié)構(gòu)上的差異，而這未在健康的大腦中發(fā)現(xiàn)。然而當(dāng)時沒有人相信他，因?yàn)闆]有關(guān)于這些蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的可用信息。”

事實(shí)上，早在1991年就有研究指出，tau蛋白聚集體是AD認(rèn)知能力下降的主要驅(qū)動力。據(jù)Zilka所述，越來越多的數(shù)據(jù)表明，淀粉樣β聚集物可能是影響認(rèn)知能力下降速度的一個因素，但不是起因。不過，普遍的共識仍堅持β淀粉樣蛋白假說。他解釋說：“15年或20年前，在最有聲望的科學(xué)期刊上發(fā)表一些關(guān)于tau蛋白的有趣數(shù)據(jù)是艱難的，因?yàn)樗麄兤毡閮A向于基于β淀粉樣蛋白的研究。對于許多真正的大公司來說，在β淀粉樣蛋白假說上下了那么多賭注，他們不得不繼續(xù)走下去。”

Axon的首要目標(biāo)是證明tau蛋白是否真的在AD大腦中發(fā)生了結(jié)構(gòu)修飾，因此他們對健康受試者和AD患者大腦中的tau蛋白進(jìn)行了非常廣泛的蛋白質(zhì)組學(xué)分析。研究人員發(fā)現(xiàn)這兩個實(shí)驗(yàn)組中的tau蛋白有顯著差異。在患有AD的個體中，tau蛋白失去了其天然的彈性結(jié)構(gòu)，呈現(xiàn)出一種更堅固的結(jié)構(gòu)，使其形成聚合體，從而導(dǎo)致在患者大腦中觀察到的神經(jīng)纖維纏結(jié)。

找出tau蛋白的阿喀琉斯之踵

“我們認(rèn)為最重要的靶點(diǎn)并不是tau蛋白本身，而是蛋白質(zhì)的一個小區(qū)域。這個區(qū)域是tau蛋白相互作用形成聚集體的地方。”Zilka說道。

Axon的研究小組開發(fā)了一種抗體靶向這個區(qū)域以阻斷tau蛋白之間的相互作用。基于這一發(fā)現(xiàn)，該公司開始開發(fā)一種疫苗，旨在訓(xùn)練免疫系統(tǒng)攻擊tau蛋白的特定區(qū)域。候選疫苗被設(shè)計為每月皮下注射一次，持續(xù)6個月，隨后每3個月注射一次，以使抗體水平在較長時間內(nèi)保持較高水平。

2013年，Axon開始對30例輕度至中度AD患者進(jìn)行首次臨床試驗(yàn)。結(jié)果表明，這種疫苗是安全的，患者對其耐受性良好。此外，試驗(yàn)還顯示受試者對tau蛋白有非常高的免疫反應(yīng)。

為什么疫苗產(chǎn)生的抗體能夠攻擊有害的tau蛋白聚集體而不影響其健康形態(tài)呢？原來，tau蛋白的病理形態(tài)暴露了其導(dǎo)致聚集的特定區(qū)域，但在健康形態(tài)中，蛋白質(zhì)的這個小區(qū)域是隱藏起來的。

去年，Axon又完成了一項(xiàng)針對8個歐洲國家輕度AD患者的II期試驗(yàn)。他們在196例患者身上測試了疫苗，盡管這些患者的年齡基本上都在55歲以上，他們還是觀察到了非常高的抗體應(yīng)答。

“從其他疫苗接種研究中得知，在老年人身上誘導(dǎo)強(qiáng)有力的抗體應(yīng)答是一個挑戰(zhàn)。令人興奮的是，我們在85歲的患者中也觀察到了非常高的免疫應(yīng)答。除此之外，我們確定了疫苗對幾種AD生物標(biāo)志物和臨床結(jié)果測量的影響，因此我們有非常有力的證據(jù)表明該疫苗能夠減緩神經(jīng)退化。”Zilka說道。

Axon現(xiàn)在正準(zhǔn)備開始III期臨床試驗(yàn)，如果成功的話，疫苗將有望上市。

靶向tau蛋白變“熱門”

近年來，tau蛋白已成為人們關(guān)注的焦點(diǎn)，部分原因是美國梅奧醫(yī)學(xué)中心于2015年發(fā)表的一項(xiàng)對3600多個大腦進(jìn)行的大規(guī)模尸檢研究報告。研究發(fā)現(xiàn)，病理形式的tau蛋白（而非β淀粉樣蛋白）是AD的關(guān)鍵驅(qū)動因素。

隨著β淀粉樣蛋白假說越來越受到挑戰(zhàn)，AD領(lǐng)域的許多參與者開始轉(zhuǎn)向以tau蛋白為靶點(diǎn)。他們的主要方法是開發(fā)抗tau蛋白的單克隆抗體。Zillka說：“在過去6年左右的時間里，許多大型制藥公司已經(jīng)開始研究tau蛋白。我估計現(xiàn)在臨床試驗(yàn)中總共約有10種不同的抗tau蛋白抗體。”

25年后的今天，Axon的形勢發(fā)生了變化。Zillka相信該公司的疫苗與抗體藥物相比，將具有關(guān)鍵的優(yōu)勢，包括生產(chǎn)成本更低和更易給藥等。

不過，由于過往的研發(fā)中出現(xiàn)了如此多的毀滅性和引人注目的失敗，現(xiàn)在讓業(yè)界相信任何會奏效的新方法（無論多么有希望）都比以往困難。Zillka 表示：“現(xiàn)在出現(xiàn)了更多的質(zhì)疑，特別是當(dāng)我們談?wù)撆R床試驗(yàn)時。大型制藥公司有點(diǎn)謹(jǐn)慎，他們要求的數(shù)據(jù)越來越多。因此，與10年或15年前進(jìn)行的臨床試驗(yàn)相比，現(xiàn)在我們需要更多的證據(jù)來說服別人相信我們走在正確的軌道上。”

當(dāng)然，淀粉樣蛋白和tau蛋白并不是唯一的假說。大腦的神秘本質(zhì)意味著許多與神經(jīng)退行性變有關(guān)的因素仍然不甚清楚。還有許多其他因素（如神經(jīng)感染、神經(jīng)炎癥、氧化應(yīng)激等）被認(rèn)為是導(dǎo)致這種疾病的潛在原因。不過Zillka提到：“在今年的主要AD會議上，至少50%的講座與tau蛋白有關(guān)。 tau蛋白假說目前正處于AD研究的前沿。”

參考資料：

1# An Alzheimer’s Vaccine Challenged the Consensus for 25 Years （來源：LABIOTECH.eu）

2# AADvac1AD Phase II Study (來源：Axon Neuroscience官網(wǎng))