9月14日，亞盛醫(yī)藥宣布美國(guó)FDA授予其自主研發(fā)的原創(chuàng)新藥APG-115孤兒藥資格，用于治療胃癌。這是APG-115首次被FDA授予孤兒藥資格，是亞盛醫(yī)藥第3款獲得FDA孤兒藥資格認(rèn)定的藥品，同時(shí)也是亞盛醫(yī)藥在不到6個(gè)月時(shí)間內(nèi)連續(xù)從FDA獲得的第4項(xiàng)孤兒藥資格認(rèn)定。

亞盛醫(yī)藥獲得FDA孤兒藥資格的藥品

“孤兒藥”又稱(chēng)為罕見(jiàn)藥，指用于預(yù)防、治療、診斷罕見(jiàn)病的藥品。在美國(guó)，罕見(jiàn)疾病是指患病人數(shù)少于20萬(wàn)人的疾病。自1983年以來(lái)，美國(guó)通過(guò)《孤兒藥法案》的實(shí)施，獲得孤兒藥資格認(rèn)定的項(xiàng)目在后續(xù)研發(fā)、注冊(cè)及商業(yè)化等方面可以享受一定的政策支持，主要包括：1）稅收抵免。孤兒藥用于后續(xù)臨床試驗(yàn)費(fèi)用的 50%可作為稅收抵免，并向前延伸 3 年，向后延伸15 年。2）免收新藥上市申請(qǐng)（NDA）費(fèi)用。3）市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)。獲得認(rèn)定的孤兒藥經(jīng)美國(guó) FDA 批準(zhǔn)上市后可享有 7 年的市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)，且不受專(zhuān)利的影響。

APG-115治療胃癌

胃癌的發(fā)病率在東西方國(guó)家呈現(xiàn)較大差異。根據(jù)最新的SEER（Surveillance Epidemiology and End Results Program）數(shù)據(jù)，2017年美國(guó)胃癌的患病人數(shù)為116525例[1]，被認(rèn)為是一種罕見(jiàn)病。但在中國(guó)、日本等亞洲國(guó)家胃癌發(fā)病率則較高。值得關(guān)注的是，胃癌死亡率居全球惡性腫瘤死亡率的第三位，僅次于肺癌和結(jié)直腸癌。在所有因腫瘤導(dǎo)致的死亡中，約有1 / 12可歸因于胃癌[2]。

依據(jù)2020年美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)胃癌臨床實(shí)踐指南，目前推薦多學(xué)科綜合治療模式來(lái)治療無(wú)法切除的晚期轉(zhuǎn)移性胃癌患者。然而對(duì)于接受二線治療的疾病進(jìn)展患者來(lái)說(shuō)，治療選擇少且預(yù)后較差，因此迫切需要新的有效的治療方法[3]，來(lái)改善疾病進(jìn)展和降低死亡率。

APG-115為亞盛醫(yī)藥在研的一種口服生物可利用的、高選擇性的小分子MDM2抑制劑，對(duì)MDM2具有高度結(jié)合親和力，通過(guò)阻斷MDM2-p53相互作用從而恢復(fù)p53的腫瘤抑制活性。APG-115是首個(gè)在中國(guó)進(jìn)入臨床階段的MDM2-p53抑制劑，已在中國(guó)和美國(guó)展開(kāi)多項(xiàng)治療實(shí)體瘤及血液腫瘤的臨床研究，并在治療胃癌的臨床前研究中顯示了相當(dāng)?shù)臐摿Α?/p>

APG-2575治療慢性淋巴細(xì)胞白血病

CLL是一種成人白血病，以外周血、骨髓、脾臟和淋巴結(jié)等淋巴組織中出現(xiàn)大量克隆性B淋巴細(xì)胞為特征。據(jù)美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)（American Cancer Society）統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，到2020年美國(guó)將有約21,040例CLL新病例，約有4,060例死于該疾病[4]。而根據(jù)最新的SEER（Surveillance Epidemiology and End Results）數(shù)據(jù)，2020年美國(guó)CLL患者低于20萬(wàn)人[1]。現(xiàn)有的布魯頓酪氨酸蛋白激酶（BTK）抑制劑和Bcl-2抑制劑的開(kāi)發(fā)改善了CLL患者的預(yù)后，但醫(yī)學(xué)上仍然迫切需求更安全有效、能在短期治療中達(dá)到深度緩解的、免化療的治療方案。

APG-2575是亞盛醫(yī)藥在研的新型口服Bcl-2選擇性小分子抑制劑，通過(guò)選擇性抑制Bcl-2蛋白來(lái)恢復(fù)腫瘤細(xì)胞程序性死亡機(jī)制（細(xì)胞凋亡），從而殺死腫瘤，擬用于治療多種血液惡性腫瘤。APG-2575是首個(gè)在中國(guó)進(jìn)入臨床階段的、本土研發(fā)的Bcl-2選擇性抑制劑。APG-2575現(xiàn)已獲得美國(guó)、中國(guó)、澳大利亞多項(xiàng)Ib/II期臨床試驗(yàn)許可，正在全球同步推進(jìn)多個(gè)血液腫瘤適應(yīng)癥的臨床開(kāi)發(fā)。其中作為單藥或聯(lián)合治療復(fù)發(fā)/難治CLL/SLL（小淋巴細(xì)胞淋巴瘤）的一項(xiàng)全球Ib/II期臨床研究在進(jìn)行中，正在美國(guó)和澳大利亞進(jìn)行患者招募。

APG-2575治療華氏巨球蛋白血癥

WM是一種淋巴細(xì)胞腫瘤，以淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)骨髓、同時(shí)伴血清單克隆性免疫球蛋白M (IgM)增高為特點(diǎn)。WM是一種罕見(jiàn)病，在美國(guó)約占非霍奇金淋巴瘤患者不到2% [5]。目前指南推薦的WM的治療方案客觀緩解率(ORR) 可達(dá)到80%，但是很好部分緩解（VGPR）以上的較深緩解率很低（20%左右或更低），較多患者最終會(huì)復(fù)發(fā)或進(jìn)展。同時(shí)，WM的中位發(fā)病年齡在70歲左右，患者身體狀態(tài)常常不能夠耐受強(qiáng)烈治療。因此WM治療效果的提高是臨床迫切需要解決的問(wèn)題。

APG-2575是亞盛醫(yī)藥在研的新型口服Bcl-2選擇性小分子抑制劑，通過(guò)選擇性抑制Bcl-2蛋白來(lái)恢復(fù)腫瘤細(xì)胞程序性死亡機(jī)制（細(xì)胞凋亡），從而殺死腫瘤，擬用于治療多種血液惡性腫瘤。APG-2575是全球?qū)用胬^VENCLEXTA?（venetoclax）之后罕有的進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)階段的Bcl-2選擇性抑制劑，也是首個(gè)在中國(guó)進(jìn)入臨床階段的、本土研發(fā)的Bcl-2選擇性抑制劑。APG-2575現(xiàn)已獲得美國(guó)、中國(guó)、澳大利亞多項(xiàng)Ib/II期臨床試驗(yàn)許可，正在全球同步推進(jìn)多個(gè)血液腫瘤適應(yīng)癥的臨床開(kāi)發(fā)，其中包括一項(xiàng)正在進(jìn)行的全球多中心的Ib/ II期臨床研究，旨在評(píng)估APG-2575單藥或聯(lián)合聯(lián)合依魯替尼（ibrutinib）/利妥昔單抗（rituximab）治療WM患者的安全性、耐受性和有效性。

HQP1351治療慢性髓性白血病

CML是一種罕見(jiàn)的惡性血液疾病，在美國(guó)年發(fā)病率約為1.9/10萬(wàn)人。隨著靶向BCR-ABL的酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的上市，CML的治療方式得以革新。盡管第一代BCR-ABL抑制劑伊馬替尼及后續(xù)推出的幾種二代藥物對(duì)CML的治療具有顯著的臨床效益，但獲得性耐藥一直是CML治療的主要挑戰(zhàn)。

BCR-ABL激酶區(qū)突變是獲得性耐藥的重要機(jī)制之一，其中T315I突變是常見(jiàn)的耐藥突變類(lèi)型之一，在耐藥CML中的發(fā)生率可達(dá)25%左右。伴有T315I突變的CML患者對(duì)目前所有一代、二代BCR-ABL抑制劑均耐藥，因此臨床上急需可有效治療T315I突變CML的第三代BCR-ABL抑制劑。

HQP1351是亞盛醫(yī)藥自主研發(fā)的口服第三代BCR-ABL抑制劑，對(duì)BCR-ABL以及包括T315I突變?cè)趦?nèi)的多種BCR-ABL突變體有突出效果，用于治療一代、二代TKI耐藥的CML患者。5月7日， FDA還授予HQP1351快速通道（Fast Track）資格，用于治療對(duì)現(xiàn)有酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療失敗的特定基因突變的慢性髓性白血病（CML）患者。

今年6月，亞盛醫(yī)藥基于兩項(xiàng)關(guān)鍵性注冊(cè)臨床研究的結(jié)果向國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）新藥審評(píng)中心（CDE）遞交HQP1351的新藥上市申請(qǐng)(NDA)，用于治療伴有T315I突變的慢性髓性白血病（CML）慢性期和加速期患者。這是亞盛醫(yī)藥創(chuàng)立以來(lái)的第一個(gè)新藥上市申請(qǐng)，也將有望成為國(guó)內(nèi)首個(gè)上市的第三代BCR-ABL抑制劑。

參考文獻(xiàn)：

[1] 2020 Cancer Incidence Data, Surveillance, Epidemiology, and End Results Program, National Cancer Institute

[2] Rawla, P., & Barsouk, A. (2019). Epidemiology of gastric cancer: global trends, risk factors and prevention.

[3] Gastric Cancer, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, National Comprehensive Cancer Nerwork 2020.

[4] Cancer Statistics 2020, American Cancer Society

[5] Datamonitor, Market Spotlight: WM published on April 17, 2020.