9月9日，最新發表在Nature雜志上的一篇論文中，來自約翰霍普金斯大學和牛津大學的科學家們報道了阻止一種人類乳腺癌細胞增殖的潛在方法[1]。這種新方法靶向癌細胞分裂所依賴的一種基于中心粒的關鍵機制。研究揭示，使用PLK4抑制劑centrinone處理過表達TRIM37蛋白的乳腺癌細胞會破壞中心粒（centriole）的活性，抑制癌細胞生長。

由于這類癌細胞的分裂依賴于中心粒，但正常細胞不存在這種情況，因此，研究者們認為，抑制PLK4（polo-like kinase 4）或其它中心粒功能調節因子有望成為選擇性靶向這種乳腺癌亞型的一種新策略。

具體來說，在該研究中，科學家們重點研究了17q23染色體區域拷貝數增加的乳腺癌細胞，這類細胞的分裂高度依賴中心粒（中心粒可組織微管蛋白，形成微管結構，也可在細胞分裂期間幫助分離DNA）。

在位于17q23區域的大約40個蛋白質編碼基因中，研究人員注意到TRIM37的存在，該基因先前已被證明與中心粒功能有關。由于蛋白質PLK4調節中心粒的產生，研究人員推測，阻斷它可能會破壞那些TRIM37過表達的乳腺癌細胞的分裂過程。

PLK4抑制劑與TRIM37擴增可導致合成致死（來源：Nature）

他們將PLK4抑制劑centrinone加入到TRIM37水平正常的乳腺癌細胞中，發現即使中心粒被藥物阻斷了，細胞仍能正常分裂。但是，如果用這種藥物處理TRIM37水平較高的乳腺癌細胞，這些細胞就會停止生長或死亡。

在TRIM37擴增癌細胞中，PLK4抑制劑觸發了有絲分裂障礙（來源：Nature）

先前的研究表明，正常細胞在沒有中心粒的情況下也能分裂，這是因為中心粒外周物質（pericentriolar material）會接管這項任務。而在這項研究中，科學家們發現，TRIM37過表達可導致中心粒外周物質的降解。這就有效消除了在沒有中心粒的情況下癌細胞分裂所能使用的替代途徑。

來源：Nature

研究人員認為，這一發現為使用中心體靶向藥物治療17q23擴增型乳腺癌提供了理論依據。

“我們的想法是鑒定出TRIM37水平高的腫瘤，再使用PLK4抑制劑選擇性地殺死癌細胞，使健康細胞相對不受傷害。”論文共同通訊作者Andrew Holland博士說。

除了Holland博士及其合作伙伴的這項新發現，同日發表在Nature雜志上的另一篇題為“TRIM37 controls cancer-specific vulnerability to PLK4 inhibition”的論文也揭示，TRIM37控制著癌癥響應PLK4抑制劑特異性的脆弱性[2]。

事實上，早前已有研究揭示，PLK4在多種實體腫瘤中過表達，且這種高表達與不良的臨床結果相關，而通過RNA干擾阻斷癌細胞中的PLK4表達導致了有絲分裂缺陷和細胞死亡，因此PLK4被鑒定為一個潛在的抗癌靶點。

目前已有一款PLK4抑制劑進入臨床開發階段。這款名為CFI-400945的候選藥物由總部位于紐約的Treadwell Therapeutics開發，是一款first-in-class的口服小分子，目前正在聯合阿斯利康的PD-L1抑制劑度伐利尤單抗（Imfinzi）在難治性三陰性乳腺癌患者中開展一項II期試驗（NCT04176848）。此外，CFI-400945針對復發或難治性急性髓系白血病或骨髓增生異常綜合癥和前列腺癌等適應證的臨床試驗也在進行中。不過，值得一提的是，此前，在沒有任何生物標志物預先篩選患者的情況下，該藥物在針對實體腫瘤患者的I期試驗中誘導了有限的反應。

Holland博士稱，他們正在尋找更穩定的PLK4抑制劑以供進一步研究，并在試圖發現對PLK4抑制敏感的其他人類癌癥類型。

參考資料：

[1] Zhong Y. Yeow et al. Targeting TRIM37-driven centrosome dysfunction in 17q23-amplified breast cancer. Nature（2020）.

[2] Franz Meitinger et al. TRIM37 controls cancer-specific vulnerability to PLK4 inhibition. Nature（2020）.

[3] Blocking tumor cell division to stop breast cancer（來源：FierceBiotech）

[4] Treadwell Announces Initiation of Phase2 Study of CFI-400945 and Durvalumab in Patients with Advanced/Metastatic Triple Negative Breast Cancer (TNBC): IND.239（來源：BUSINESSWIRE）