2020年CSCO學術年會于2020年9月19日在北京隆重開幕。與往年CSCO會場采用最大的會議廳、2000多人將會議廳圍堵得水泄不通相比，今年采用“線下+線上”模式的CDE/CSCO專場迎來了近90萬用戶觀摩。

如往年一樣，今年依舊是楊志敏部長率領CDE化藥臨床一部與制藥界、醫學界的同仁們匯報成果、交流心得、解答疑問。此次專場報告內容主要包括以下6個方面：

• CDE化藥臨床一部部長楊志敏匯報《2020年中國抗腫瘤新藥審評情況報告》
• CDE化藥臨床一部高級審評員張虹《抗腫瘤新藥技術指導原則解讀》
• CDE化藥臨床一部高級審評員夏琳《抗腫瘤免疫治療研發審評考慮》
• CDE化藥臨床一部高級審評員周明《抗腫瘤藥聯合開發審評考量》
• CDE化藥臨床一部高級審評員鄒麗敏《突破性認定加速抗腫瘤新藥研發》
• CDE統計與臨床藥理部高級審評員潘建紅《適應性設計加速抗腫瘤新藥的研發》

楊志敏從審評工作情況、審評考慮以及遇到的瓶頸（挑戰）這3個方面介紹了2020年中國抗腫瘤創新藥審評情況報告。

截止到2020年9月10日，CDE共批準了19個腫瘤藥物。“批準的數量不重要，重要的是今年批準的多款腫瘤藥物屬于‘首個’。”楊志敏談到，“其中包括首個ADC、首個小細胞肺癌的PD-L1抑制劑、胃癌首個PD-1抑制劑、首個曲妥珠單抗生物類似藥……”

 

與2019年同期相比，2020年批準上市的抗腫瘤新藥數量、優先審評占比以及國產品種比例皆呈上升趨勢，但批準中位時間和平均時間皆延長4~5個月時間。楊志敏解釋，“審評時間延長的原因，主要有3點：由于疫情導致核查檢驗的程序后置、部分項目研究工作不充分、申報質量不高導致多輪補充、研發期間藥學變更的相關研究工作不足。”

楊志敏還提到，在抗腫瘤藥溝通交流工作中，今年上市前交流的比例大幅上升，昭示著前幾年進行研發的腫瘤藥物正在開花結果。CDE在審評腫瘤創新藥物時，依然主要從研發整體規劃、新型創新研究設計、精準人群、單臂試驗、聯合治療等因素考慮。她提醒，關鍵的藥理學數據不可忽略，鼓勵引入青少年患者入組，推動兒童用藥的可及性。

PD-1/PD-L1那么多，會限量批準嗎？

近年來，PD-1/PD-L1單抗國內開展單藥臨床試驗數量逐漸趨緩，而聯合治療臨床試驗出現井噴式增長。值得一提的是，PD-1/PD-L1單抗在國內開展臨床研究目標適應癥逐漸差異化，最大適應癥仍然是非小細胞肺癌（NSCLC）。

比較有意思的是，在專場討論中，吳一龍教授問到審評員，“目前國內開展PD-1/L1臨床試驗研究的項目那么多，當已經批準的PD-1/L1達到一定數量，CDE是否會從監管的角度設定一個批準數量？而后申報的項目就不再批準？”

CDE化藥臨床一部高級審評員夏琳對此回應道，“一方面，早期批準的PD-1多數是附條件批準，假如后續的產品沒有出現療效顯著上升的情況下，原則上對同一個適應癥不采取附條件批準；另一方面，以NSCLC為例，先去批準的PD-1的標準多數是單藥對比化療，而隨著越來越多的國產PD-1獲批，NSCLC的治療標準就應該提高到PD-1+化療，臨床設計的對照標準將不再是對照化療，而是與PD-1+化療進行對比。”

換句話說，CDE不會設定具體的PD-1/PD-L1批準個數，但是會通過提高審評門檻來限制后續臨床開發者。

Combo開發那么熱，聯用藥物如何選？

抗腫瘤藥物是當前國內外創新藥物研發熱點，新靶點、新機制、新結構的產品不斷涌現。為克服耐藥、追求更大的臨床獲益，聯合開發已然成為當下抗癌研究中最熱門的方向之一。

聯合治療儼然已經成為2020年腫瘤藥物開發中熱點的熱點，靶向聯合、免疫聯合等創新的聯合模式已逐漸成為一種開發常態。對此現象，CDE內部戲稱目前產業界聯合立項的初衷變成了「別人聯，我就聯；我有啥，就聯啥」；首次聯合甚至出現「無單藥數據，PK和安全性特征不知道」的情況；在療效探索試驗中「只看有沒有效，不管增不增效；單藥具有標志物，聯合起來都不看」的怪狀；關鍵試驗中「缺乏必要自身聯合聯合數據，只和當前最低標準治療比」。

合理的聯合用藥將提高臨床獲益，不恰當的聯合將增加不良反應和藥物經濟學毒性。為此，NMPA CDE在今年7月發布了《抗腫瘤藥聯合治療臨床試驗技術指導原則》，該原則提示業界在抗腫瘤新藥進入聯合開發選擇聯合搭檔（CP）時需要考慮：合理性依據、單藥數據以及探索性試驗設計。

在CDE老師看來，聯合機制應該以科學為根基，聯合搭檔（CP）選擇上應該優先強強聯合，同時還需要考慮臨床實踐的變化。具體措施包括進行探索性試驗，獲得合理性依據、合適人群、最佳劑量、生物標志物、風險控制，析因等等，進行確證性試驗，確證聯合治療的合理性及臨床優勢。

突破性療法不批準，什么原因？

為鼓勵創新和滿足臨床急需，NMPA設立了突破性治療藥物程序、附條件批準程序、優先審評審批程序、特別審批程序4個加快通道。CDE老師提到，實行突破性治療藥物工作程序的意義在于通過早期臨床數據發掘優勢產品、集中多方資源重點研發、縮短優勢產品研發周期，提高成功獲批的數量，減少止步于臨床前的新分子實體的數量，從而讓患者早日獲得更好的治療。

隨著新的《藥品注冊管理辦法》于今年7月1日正式實施，突破性治療藥物程序也如期落地。截止2020年9月10日，CDE共收到87個突破性治療申請，其中包括64個腫瘤產品，已經公示的4個申請已經被全部正式納入。

 

一些申請突破性療法未被批準的項目，不通過的原因既有法規原因，也有數據原因。法規原因包括：1)境外已經獲批的適應癥（非新藥/改良型新藥）；2)已完成Pre NDA溝通交流并同意遞交NDA；3）同一個申請包含多個適應癥；數據原因包括：1)樣本量過少/數據不穩健；2)療效不突出；3）人群定義不清晰；4）無臨床研究數據。

除了上述業內比較關注的問題，CDE老師們還分享了如何通過適應性設計加速抗腫瘤新藥的研發，其中包括成組序貫設計、樣本量重估、適應性無縫劑量選擇的設計、適應性富集設計和適應性主方案設計等等，并建議腫瘤免疫治療藥物臨床研發的臨床終點選擇應根據實際綜合考量，并鼓勵與監管機構溝通選擇優勢的評價指標為主要研究終點。