關鍵詞：三陰乳腺癌；抗體偶聯藥物

9月14日，美國Gilead公司宣布以210億美元收購了一家名叫Immunomedics的公司，看重的就是后者今年4月22日剛剛被FDA加速批準用于既往已經接受2種以上療法的成人轉移性三陰乳腺癌的Trodelvy（sacituzumab govitecan）。Trodelvy獲批時是基于一項單臂、II期研究的ORR和應答持續時間（DoR）數據，108例既往接受過兩種以上療法的三陰乳腺癌患者，使用Trodelvy治療后的ORR為33.3%，中位DoR為7.7個月。

ESMO大會首日，之前已經宣布因為療效出色而提前終止的III期ASCENT研究的詳細結果也終于亮相。Trodelvy相比醫生選擇的化療方案對照組顯著改善了患者的PFS（5.6 vs 1.7個月），OS（12.1 vs 6.7個月），ORR（35% vs 5%）。

三陰乳腺癌（TNBC）占所有乳腺癌病理類型的10%~20%，多發于絕經前女性。三陰乳腺癌侵襲性強，易轉移，預后極差，確診后的生存期通常不超過20個月，5年生存率不足15%。TNBC對激素療法和靶向治療都不敏感，一般按照預后較差的乳腺癌進行常規治療，標準療法是術后使用含有蒽環類或紫杉醇類的新輔助化療。由于TNBC患者的ER受體、PR受體或HER2受體存在多種亞型，即便是同一治療方案，不同患者的應答水平也有很大差異大，而且多數患者很快會產生耐藥性。

FDA在2020年4月22日批準了sacituzumab govitecan用于治療既往已經接受2種以上療法的成人轉移性三陰乳腺癌患者。sacituzumab govitecan是全球首個獲批治療三陰乳腺癌的抗體偶聯藥物（ADC），通過特異性靶向人滋養層細胞表面抗原2（Trop-2）的單抗Sacituzumab將臨床常用化療藥物伊立替康的活性代謝產物govitecan（SN-38）靶向運送到實體瘤病灶，發揮化學毒性殺傷作用。

（來源：ESMO 2020，下同）

Trop-2在乳腺癌、宮頸癌、結直腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌等多種腫瘤細胞表面大量表達，三陰乳腺癌患者的Trop-2表達率高達90%，但是Trop-2在正常組織中表達有限，因此是一個有效的治療靶點。ASCENT研究則是Trop-2 ADC藥物在全球范圍內的首個III期研究，其結果備受關注。

▲全球在研Trop-2 ADC藥物（來源：NextPharma）

Immunomedics公司曾在7月6日宣布了ASCENT研究的頂線結果，顯示Trodelvy相比化療對照組顯著改善了mPFS（5.6 vs 1.7個月，HR =0.41），到達了主要終點。研究同時到達了OS、ORR等關鍵次要終點。9月19日的ESMO2020大會正式為大家揭曉了ASCENT研究的詳細結果。

01

研究設計

ASCENT研究是一項國際多中心、開放標簽、隨機、平行組、III期試驗，入組了529例既往接受過至少2種化療（包括紫杉醇）的復發難治轉移性三陰乳腺癌患者，分別給予Sacituzumab govitecan（SG，n=267，10mg/kg，第1,8天給藥，21天為一個周期），以及醫生選擇的治療化療方案（TPC，艾日布林、卡培他濱、吉西他濱或長春瑞濱，n=262），直至疾病進展或出現不可耐受毒性。

研究的主要終點是未發生腦轉移患者的PFS，次要終點包括全部患者的PFS、OS、ORR、DoR、產生應答的時間（TTR），安全性（接受1劑藥物以上的全部患者）。數據截止日期為2020年3月11日。

02

研究結果

ASCENT研究篩選了730例患者，最終入組529例。SG組患者中位年齡54歲，對照組中位年齡53歲。

SG組中位PFS為5.6個月（4.3~6.3），醫生選擇治療方案組（TPC）為1.7個月（1.5~2.6），SG組可使疾病進展風險降低59%（HR=0.41, 95% CI：0.32~0.52，p＜0.0001）。患者按照年齡、種族、既往療法、地區、是否接受過PD-1/PD-L1、是否發生肝轉移分層后，也能觀察到降低PFS改善的獲益。

在次要終點方面，SG組相比TPC組改善了患者OS（12.1 vs 6 .7個月)，患者死亡風險降低52%（HR=0.48, 95% CI：0.38~0.59，p＜0.0001）。SG組的ORR為35%（82/235），TPC組僅為5%（11/233）。

安全性方面，SG治療組中位治療周期7個，中位治療時間4.4個月，未見嚴重心血管毒性事件，未見2級以上神經毒性事件和3級以上間質性肺病事件，未見治療導致的死亡病例，不良事件導致治療終止的發生率低于TPC對照組（4.7% vs 5.4%）。SG組發生率高于TPC對照組的3級以上治療相關不良事件主要包括中性粒細胞缺乏癥（51% vs 33%）、腹瀉（10% vs 1%）、白細胞減少癥（10% vs 5%）、貧血（8% vs 5%）和粒細胞減少性發熱（6% vs 2%）。

03

研究結論

ASCENT研究是首個在經治轉移性三陰乳腺癌患者中開展的III期研究，并且證明較醫生選擇的單藥標準化療具有PFS、OS、ORR的顯著改善獲益。sacituzumab govitecan耐受性良好，具有可控的安全性，不良事件導致的治療終止發生率較低，未發生嚴重心血管毒性、2級以上神經毒性和3級以上間質性肺病，未見治療相關死亡。

總之，ASCENT研究證明sacituzumab govitecan可以成為經治轉移性三陰乳腺癌患者的治療新標準。