關鍵詞：四聯方案；一線；非鱗

抗腫瘤血管治療在非鱗NSCLC中取得優異成績，而一線抗血管生成治療基礎上聯合免疫治療能否進一步提高有效率是眾人關注的話題。繼Keynote-189研究和IMpower150研究之后，今年ESMO大會上公布了另一項聚焦于此的隨機Ⅲ期試驗數據。結果顯示，納武利尤單抗聯合卡鉑、紫杉醇和貝伐珠單抗一線治療晚期或復發性非鱗狀NSCLC相比安慰劑聯合組顯著延長PFS（12.1 vs 8.1個月），降低疾病進展風險達44%。

納武利尤單抗與貝伐珠單抗和化療聯合用藥具有強有力的科學依據，細胞毒化療可通過釋放免疫原性腫瘤抗原激發抗腫瘤免疫反應，而貝伐珠單抗除抗血管生成作用之外，還可以調節免疫微環境、促進T細胞腫瘤浸潤，從而增強PD-1單抗恢復機體抗癌免疫的能力。

此前，KEYNOTE-189研究（K藥+化療）和IMpower-150研究（T藥+化療+貝伐單抗）均驗證了PD-1聯合抗血管生成藥物一線治療晚期NSCLC的優越療效。另有一項Ib期研究（ONO-4538-04）初步探索了納武利尤單抗聯合卡鉑、紫杉醇和貝伐珠單抗一線治療晚期NSCLC，顯示出可耐受的安全性和有前景的療效。

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研究設計

這是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，在來自日本、韓國、臺灣的EGFR/ALK驅動基因陰性、ECOG PS評分0-1的初治晚期（IIIB/IV期）或復發性非鱗狀NSCLC患者中開展，評估了納武利尤單抗+貝伐珠單抗+化療方案（納武利尤單抗聯合組：n=275）與安慰劑+貝伐珠單抗+化療方案（安慰劑聯合組：n=275）的療效和安全性。

研究中，納武利尤單抗聯合組接受納武利尤單抗（360mg）、卡鉑（AUC 6）、紫杉醇（200mg/m2）、貝伐珠單抗（15mg/kg）治療，每3周一次。安慰劑聯合組接受安慰劑、卡鉑（AUC 6）、紫杉醇（200mg/m2）、貝伐珠單抗（15mg/kg）治療，每3周一次。此后，納武利尤單抗聯合組給予納武利尤單抗和貝伐珠單抗，安慰劑組給予安慰劑和貝伐珠單抗，直至觀察到疾病進展或不可接受的毒性。研究根據PD-L1表達情況（≥50%，1%-49%，＜1%或不確定）、ECOG PS評分和性別進行分層。

主要終點是由獨立放射學審查委員會（IRRC）評估的無進展生存期（PFS），次要終點包括總生存期（OS）、客觀緩解率（ORR）和安全性。

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研究結果

截至2020年2月10日，中位隨訪時間為7.4個月。中期分析時，該研究已經達到了主要終點：與安慰劑聯合組相比，納武利尤單抗聯合組的PFS取得了統計學意義的顯著延長（12.1 vs 8.1個月），疾病進展風險降低了44%（HR，0.56；95%CI，0.43-0.71；P＜0.0001）。分層分析顯示，無論PD-L1表達狀態如何，納武利尤單抗聯合組均優于安慰劑聯合組。

次要研究終點方面，納武利尤單抗聯合組和安慰劑聯合組的ORR分別為61.5%和50.5%（OR，1.55；95%CI，1.11-2.17），緩解持續時間（DoR）分別為11和7個月，中位OS分別為25.4和24.7個月（HR，0.85；95%CI，0.63-1.14）。

安全性方面，納武利尤單抗聯合組觀察到的不良事件與既往免疫檢查點抑制劑以及貝伐珠單抗聯合化療一線治療NSCLC研究一致。

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研究結論

研究者總結道，納武利尤單抗聯合組一線治療相比安慰劑聯合組顯著改善了晚期或復發性非鱗狀NSCLC患者的PFS；目前OS數據尚不成熟，仍觀察到更長的趨勢；未見新的安全性信號。綜上所述，納武利尤單抗聯合卡鉑、紫杉醇和貝伐珠單抗一線治療晚期或復發性非鱗狀NSCLC具備相當優異的潛力。

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現場特邀點評

來自瑪嘉烈公主癌癥中心的Adrian G. Sacher教授給予該研究高度評價，納武利尤單抗聯合卡鉑、紫杉醇和貝伐珠單抗一線治療晚期或復發性非鱗狀NSCLC展現了非常有前景的療效，且亞組數據的進一步分析值得關注，以區分該聯合方案相比現有方案（K藥、K藥+化療）在哪部分細分人群獲益更優。

隨后，Adrian G. Sacher教授指出，針對PD-1單抗和抗VEGF聯合療法，臨床主要面臨三個方面的困惑：

How do they work？

機制研究提示，VEGR抑制劑可通過抑制腫瘤免疫微環境（TIME）中的樹突狀細胞（DC）成熟，以及促進未分化成熟的髓樣細胞（包括髓源性抑制細胞，MDSCs）發揮免疫調節作用，還可直接或間接通過未分化成熟DC驅動調節性T細胞（Treg）的生長和活性。

Do they really work？

越來越多的臨床研究證實VEGR抑制劑和PD-(L)1單抗的協同作用，如Keynote-426研究提示阿昔替尼聯合K藥治療轉移性腎細胞癌相比舒尼替尼改善PFS和OS，IMpower150研究提示阿替利珠單抗/貝伐珠單抗+化療治療轉移性NSCLC相比貝伐珠單抗+化療改善PFS和OS，并在肝轉移和EGFR/ALK陽性人群中展現出潛在的抗腫瘤活性。需要指出的是，雖然目前的PFS和ORR數據令人振奮，理解貝伐珠單抗獨特的協同機制至關重要。

Who benefits the most？

臨床實踐中，四藥聯合的豪華方案所面臨的主要問題是治療相關的不良反應增加和治療經濟負擔加重，臨床醫師在選擇聯合治療方案時需綜合考慮患者基礎合并疾病、體能狀態及經濟條件。未來還是應該通過免疫組學的方法精準診斷篩分患者，找到真正四藥聯合獲益的患者。然而，細分獲益人群方面，目前所知甚少，亟需開展細致的轉化醫學研究，從而更好理解這一聯合療法的免疫學機制。