阿爾茨海默癥療法研發(fā)領(lǐng)域一直迷霧重重，失敗已是司空見(jiàn)慣，有眾多療法在臨床II期、III期“折戟”。當(dāng)Biogen的抗β淀粉樣蛋白單抗aducanumab上市申請(qǐng)獲得FDA優(yōu)先審查資格的喜訊傳來(lái)，也總算是為這一領(lǐng)域?yàn)⑾乱皇?yáng)光，這是目前唯一一款可能成功上市的β淀粉樣蛋白抗體，F(xiàn)DA預(yù)計(jì)將于2021年3月7日做出審批決定。

除了β淀粉樣蛋白，tau是阿爾茨海默癥藥物研發(fā)的另一熱門(mén)靶點(diǎn)。不過(guò)，該領(lǐng)域剛剛傳來(lái)一個(gè)壞消息。

9月23日，羅氏與AC Immune宣布合作開(kāi)發(fā)的tau抗體semorinemab未達(dá)到主要療效終點(diǎn)和兩個(gè)次要療效終點(diǎn)，臨床II期試驗(yàn)宣告失敗。

這是一項(xiàng)針對(duì)前驅(qū)期和輕度阿爾茨海默癥的為期73周的雙盲、安慰劑對(duì)照研究，涉及97個(gè)研究地點(diǎn)的457例患者，semorinemab組和安慰劑組之間不良事件的發(fā)生率大致相同。

這不是tau蛋白療法研發(fā)的第一次失敗：2019年下半年，Biogen開(kāi)發(fā)的靶向N端tau的人源化單抗gosuranemab在進(jìn)行性核上性麻痹（PSP）的臨床II期試驗(yàn)中失敗了，Biogen同時(shí)宣布停止開(kāi)發(fā)用于這一疾病和其它tau蛋白變性疾病的gosuranemab；2016年，TauRxPharmaceuticals的tau聚集抑制劑hydromethylthionine在臨床III期試驗(yàn)中未顯示出優(yōu)于安慰劑的療效。TauRx在2018年開(kāi)始了新的II/III期試驗(yàn)，使用了較低的藥物劑量，預(yù)計(jì)在2021或2022年獲得相關(guān)數(shù)據(jù)；AbbVie的人源化tau單抗tilavonemab去年在進(jìn)行性核上性麻痹（PSP）的II期臨床試驗(yàn)中也失敗了，但針對(duì)阿爾茨海默癥的臨床II期研究仍在繼續(xù)。

β淀粉樣蛋白和tau蛋白是阿爾茨海默癥療法最熱門(mén)的兩個(gè)方向。患者在大腦中同時(shí)存在胞外β淀粉樣斑塊和胞內(nèi)含tau的神經(jīng)原纖維纏結(jié)。一個(gè)普遍的假說(shuō)是，β淀粉樣蛋白的變化會(huì)加速疾病進(jìn)程并引發(fā)涉及tau病理學(xué)和神經(jīng)變性的有害級(jí)聯(lián)反應(yīng)。除此以外，通常還假定β淀粉樣蛋白和tau在沒(méi)有特定相互作用的情況下獨(dú)立發(fā)揮作用。關(guān)于tau蛋白假說(shuō)和β淀粉樣蛋白假說(shuō)的爭(zhēng)論從未停止。其中，清除或預(yù)防β淀粉樣蛋白斑塊是大多數(shù)研發(fā)機(jī)構(gòu)熱衷的方向。

藥物不能達(dá)到其終點(diǎn)有很多的原因，比如候選藥物不佳、試驗(yàn)設(shè)計(jì)不正確或者療法機(jī)制存在錯(cuò)誤等。雖然semorinemab宣告失敗，但AC Immune仍有一些有潛力的tau蛋白靶點(diǎn)療法正在開(kāi)發(fā)中。除與羅氏合作外，它還與禮來(lái)、楊森制藥建立了合作關(guān)系。其中，與楊森制藥合作開(kāi)發(fā)的抗磷酸化tau蛋白疫苗ACI-35.030正在臨床II期研究中；first-in-class小分子tau抑制劑ACI-3024的作用機(jī)制為穿過(guò)細(xì)胞膜抑制胞內(nèi)的tau聚集體，預(yù)計(jì)今年會(huì)從禮來(lái)獲得臨床I期數(shù)據(jù)。

來(lái)源：AC Immune官網(wǎng)

除了AC Immune，還有很多其它公司在圍繞tau蛋白進(jìn)行藥物研發(fā)，下表總結(jié)了部分進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)階段的項(xiàng)目：

值得一提的是，羅氏正在與UCB合作研發(fā)另一款tau靶向藥物——UCB0107。該分子目前正在進(jìn)行性核上性麻痹中進(jìn)行測(cè)試，被設(shè)計(jì)用于阻斷或減少tau蛋白的聚集。羅氏還計(jì)劃在阿爾茨海默癥中進(jìn)行這一藥物的概念驗(yàn)證研究，如果成功，將繼續(xù)開(kāi)發(fā)。

資本不斷，創(chuàng)新不止，tau蛋白靶向療法就在路上。

參考資料：

1# Another One Down: AC Immune and Genentech's Tau Drug Fails Alzheimer's Trial（來(lái)源：BioSpace）

2# Busche, M.A., Hyman, B.T. Synergy between amyloid-β and tau in Alzheimer’s disease. Nature Neuroscience (2020)