金秋九月，風爽天高雨后涼，凝露漸成霜。雖然國外仍處在疫情的陰霾下，但ESMO/CSCO兩場享譽中外的腫瘤學會議還是順利召開，藥政、藥企和科研人員與我們分享經驗、洞悉前沿，更有多個極具影響力的臨床數據公開。

PARP抑制劑作為腫瘤領域新藥研發的熱門方向，在近幾年的全球醫學大會上也展示了諸多突破性重磅研究結果，吸睛耀眼。比如，CSCO2018大會上，尼拉帕利對無論是否攜帶BRCA突變的卵巢癌患者均顯現治療效果；ESMO2019大會上，尼拉帕利再次登臺，在卵巢癌一線維持治療的研究中顯著延長了PFS并降低疾病進展和死亡風險；ASCO2019/ESMO2019大會，奧拉帕利在去勢抵抗前列腺癌中的臨床數據公布，為PARP抑制劑的適應證拓展奠定基礎；ESMO2020大會，除了國外的PARP抑制劑繼續發力外，國內PARP抑制劑也開始彰顯潛力，再鼎（尼拉帕利，已上市）、恒瑞（氟唑帕利，NDA）、百濟神州（帕米帕利，NDA）、君實/英派（senaparib，臨床III期）同臺競技。

PARP抑制劑：“合成致死”理念的成功運用，市場預測超100億美元

PARP，即聚腺苷酸二磷酸核糖基聚合酶（poly ADP-ribose polymerase），是一類存在于真核細胞中催化聚 ADP 核糖基[poly(ADP-ribose)，PAR]化的細胞核酶，屬于一種關鍵的DNA修復酶，包括 PARP1、PARP2、PARP3等18個成員，在DNA損傷應答與修復、調控細胞凋亡、維持基因組穩定等方面具有重要作用。

PARP抑制劑是“合成致死”這一抗腫瘤理念運用于新藥開發最成功的案例。合成致死（synthetic lethality）是指兩個非致死基因同時被抑制，導致細胞死亡的現象。利用這一機制找到腫瘤中的特異突變，再找到它的“合成致死”搭檔，進而特異性殺死癌細胞。PARP抑制劑是首個利用合成致死概念在臨床上取得成功的藥物。PARP抑制劑起效的關鍵因素是腫瘤細胞有同源重組修復缺陷（HRD），而BRCA蛋白是同源重組修復過程的重要蛋白，因此腫瘤細胞如果出現BRCA1/2基因突變，抑制PARP效果較好。

目前全球已上市PARP抑制劑有4個，分別是奧拉帕利（阿斯利康）、魯卡帕利（Clovis）、尼拉帕利（GSK/Tesaro/再鼎）和他拉唑帕利（輝瑞），并且氟唑帕利（恒瑞）和帕米帕利（百濟神州）也都向NMPA提交了上市申請。2019全球PARP抑制劑市場已經突破16億美元，市場規模仍在快速增長，根據弗若斯特沙利文報告，預計至2030年，PARP 全球銷售額有望突破123億美元，中國市場銷售額將達44億元。

來源：公司財報、醫藥魔方

前景無限：覆蓋多個瘤種，聯合療法的理想搭檔

2014年，奧拉帕利獲批的第一個適應癥是用于三線及以上化療后的BRCA突變的卵巢癌，正式宣告PARP抑制劑開發成功。時至今日，PARP抑制劑已經獲批乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、輸卵管癌、腹膜癌等多個適應癥，處于臨床開發階段的適應癥還包括胃癌、非小細胞肺癌、結直腸癌、小細胞肺癌等，可以說PARP抑制劑覆蓋了全球多個常見高發瘤種。

PARP抑制的潛力不單單表現在治療領域廣泛，更表現在對腫瘤治療的深度影響上。ESMO 2020會議上，奧拉帕利公布一項SOLO-1研究的5年隨訪數據，顯示奧拉帕利能夠使BRCA突變的卵巢癌患者實現56個月的超長PFS，48.3%的患者5年疾病無進展，降低疾病進展或死亡風險67%。這一數據說明什么呢？說明采用奧拉帕利治療的BRCA突變卵巢癌近一半的患者，在5年內疾病完全可控，腫瘤未顯現惡化跡象，毫不夸張的說，這已經向“臨床治愈”邁進了一大步。

正是由于出色的臨床療效，PARP抑制劑在臨床指南中的用藥推薦不斷前移，從最初的三線以后治療用藥，到現在的多個一線用藥資格，這些都在說明，PARP抑制劑對腫瘤治療產生了重要而積極影響。

另外，隨著臨床使用范圍的擴大，或者當腫瘤發生獲得性耐藥性后，PARP抑制劑與其他藥物聯用的治療策略也再次顯示出了可喜的治療效果。在這一方面，PARPi也可與化療、免疫治療和靶向藥物聯合用藥，希望通過協同效應和機制互補使藥物產生更大治療價值和效果。但受限于疊加的毒性，特別是PARP靶點固有的血液學毒性，尚無PARP與化療的聯合療法獲得成功。

在亮相本屆ESMO大會的PARP抑制劑中，除了大家熟悉的奧拉帕利、尼拉帕利、氟唑帕利、帕米帕利之外，更讓人感興趣的是君實生物/英派藥業聯合開發的senaparib，因為在ESMO正式召開的1個月前，君實生物對外宣布與英派藥業成立合資公司，向合資公司注資不超過3億元，與英派藥業合作在中國開發senaparib。君實生物為何愿意下注senaparib？這款藥物有何競爭優勢？可以帶著問題看一下senaparib在ESMO大會上公布的數據。

senaparib：打造PARP抑制劑“安全性”新高地

Senaparib于2017年在中國和澳大利亞同步啟動Ⅰ期臨床研究，在中國的注冊性II期和驗證性III期研究已經分別于2019年11月和2020年1月完成首例患者給藥。此次ESMO大會上公布的是Senaparib在中澳兩地開展I期研究的最新數據。

I期研究主要評估senaparib的耐受性、安全性、PK和初步抗腫瘤活性。兩項試驗均采取標準3+3設計改良Fibonacci法，分為劑量遞增和擴展兩個隊列。患者每日1次口服senaparib膠囊，3周為1個周期，直到疾病進展或出現不可耐受毒性。中國的臨床研究中，在擴展階段，除卵巢癌、輸卵管癌和原發性腹膜癌外，患者需具備BRCA陽性突變。并且組織學或細胞學檢查證實為至少經過一線系統性全身標準療法治療失敗的難治惡性、晚期實體瘤，至少具備≥1個可評估或測量的病變（根據RECIST 1.1）。

結果顯示，senaparib具備潛在強大抗腫瘤效果。在澳大利亞的臨床研究中，疾病控制率（DCR）達89.5%，17例可評估的BRCA+患者中有2例實現部分緩解，1例BRCA+卵巢癌患者的PR超過20個月，1例BRCA-前列腺癌患者PSA水平下降> 50％的時間持續了11個月。在中國的臨床研究中，9例患者根據達到部分緩解（RECIST 1.1），ORR為22%，DCR為63.4%。其中6例患者為BRCA突變，故在BRCA突變患者（25例）中，senaparib的ORR為24%。同時，senaparib的暴露量隨劑量遞增（2mg-80mg）成比例增加，并且高劑量組呈飽和趨勢（80mg，100mg和120mg）。基于毒性、藥代動力學和療效的綜合分析，最終確定每日口服senaparib 100mg為II期推薦劑量（RP2D）。

澳大利亞臨床有效性數據

中國臨床有效性數據

安全性方面，senaparib在兩國患者中總體上可控且可耐受，皆未觀察到劑量限制性毒性(DLT)。在中國患者中最常見的TRAE是白細胞計數下降（43.4％）、血小板計數下降（26.4％）、血紅蛋白下降（24.5％）、貧血（24.5％）、食欲下降（24.5％）和乏力（24.5％）。大多數TRAE為1或2級，觀察到17例≥3級TRAE和6例治療相關的SAE，未觀察到劑量限制性毒性（DLT）。整體來說，senaparib在澳大利亞和中國患者中均表現了初步的抗腫瘤活性和極佳的安全耐受性。

從I期數據來看，senaparib顯示了初步的抗腫瘤效果，因為數據是在非最優劑量下獲得的，senaparib的療效潛力在后續臨床研究中或可被進一步證實，而回歸到“證明藥物安全性和耐受性”的I期研究核心目的上面，senaparib是否又顯示出了優勢呢？

PARP抑制劑的不良反應大致相似但又各具特色，原因主要與不同PARP抑制劑的捕獲能力、骨髓/血液濃度分布、脫靶作用等差異相關。2020年4月，在“第三屆PARPi高峰論壇”上，黃萍教授等多位專家普遍認為，奧拉帕利無論是療效與安全的平衡，抑或單純的安全性問題，都不失為目前PARPi中最好的選擇，那么，senaparib與奧拉帕利或其他PARP抑制劑相比是否具有更好的安全性？

首先，senaparib在臨床中展現了較高的活性和更寬的治療窗口，與其他三種PARP抑制劑相比，senaparib的II期推薦給藥劑量（RP2D）幾乎是最低的，表明IMP4297對PARP的抑制活性較強，雖然他拉唑帕利的給藥劑量最低（1mg），但已經接近其最大耐受劑量（1.1mg）。在上述披露的兩個臨床中，IMP4297最多給予了10個劑量（2mg-150mg）組遞增，但在150mg仍未觀察到劑量限制性毒性（DLT）。IMP4297在20mg便已經開始顯現抗腫瘤活力，顯示了7.5倍的治療窗口，遠高于其他PARP抑制劑，說明IMP4297在臨床使用的劑量選擇具有更大的靈活性。

其次，senaparib具有較高的PARP抑制活性，但并未增加相關血液性毒性。而在非血液毒性方面，包括惡心、便秘、嘔吐、腹痛、腹瀉等，幾乎沒有3級以上此類毒性，顯示了優于其他PARP抑制劑的潛力。患者在治療過程中，IMP4297發生藥物劑量下調或停藥的比例是15%和5%，是相對于上市藥物中最低的數值。進一步證明，IMP4297具有良好的安全性和耐受性。

PARP抑制劑目前主要用于化療后的維持治療，腫瘤患者治療之前的體質可能已經較差，在化療之后體格更加發生變化，這就要求治療藥物在具有抗腫瘤作用的同時，應該具有較好的安全性和耐受性，在這一方面，senaparib已經具有優勢。此外，正如奧拉帕利SOLO-1試驗所證實的，患者存在可能的長期用藥需求，因此藥物良好的安全性和耐受性至關重要；同時，作為挖掘PARP治療潛力的策略中，聯合用藥不失為一種首選的方案。senaparib所表現的較寬治療選擇窗口和安全性，無疑會對聯合用藥產生積極作用。據悉，英派已在海外啟動senaparib與化療藥替莫唑胺（TMZ）聯合治療小細胞肺癌的臨床1期研究，探索senaparib在聯合用藥方面的潛力。

總之，從目前披露的數據來看，Senaparib在安全性和耐受性方面表現卓越，甚至可以說具備同類最佳藥物（best-in-class）的潛力。那么，Senaparib最終能否成為Best-in-Class藥物呢？大家對其II期、III期療效數據拭目以待吧。