對中國腫瘤學界和業界來說，CSCO和ESMO在今年的相遇，注定了本周一定精彩紛呈、熱鬧非凡，一切以光速前行。雖然這其中也略微交織著些許焦慮、嘈雜和忙亂。

“井噴”的國產創新藥

此次ESMO全線上、CSCO線上線下結合的模式，使聽者、讀者可以手抱電腦、懷揣手機享受無線帶來的視覺和聽覺盛宴，但各腫瘤治療領域的專家們仍不可避免地在前擁后簇中成為“空中飛人”，從一個城市到另外一個城市，從頒獎典禮到直播現場，從衛星會場到媒體采訪......

盡管重磅研究結果的發布連綿不斷，會議日程高速度、快節奏推進，但只要一聊起在9月臨床腫瘤治療“雙會”中那些蓬勃而出的腫瘤創新治療藥物的臨床研究結果或臨床實踐時，尤其是當介紹、點評、展望那些中國原研藥物，中國研究，中國創新治療方案時，眾人面容上的疲勞、倦意、焦慮即刻煙消云散，取而代之的是敏捷、靈感，激情、激動，氣魄和雄心。

以PDx（PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑）和靶向治療藥物為代表的國產創新藥物的確沒有令人失望，并在此次“雙會”上交出了一份比在往屆更令人滿意的答卷。

• 和記黃埔的索凡替尼治療胰腺神經內分泌瘤（p-NET）III期臨床試驗的結果，以及恒瑞的阿帕替尼聯合吉非替尼一線治療晚期EGFR 突變陽性NSCLC 的III期臨床研究（ACTIVE）皆以口頭報告的形式在ESMO發布；
• 恒瑞的PD-1免疫檢查點抑制劑卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼治療晚期肝細胞癌（RESCUE）的開放標簽、多中心、Ⅱ期研究結果在ESMO以壁報形式發布；
• 百濟神州的PD-1免疫檢查點抑制劑替雷利珠單抗聯合化療一線治療晚期鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）的III期臨床研究結果在CSCO開幕第一天上午的主會場發布；
• 君實生物制藥的PD-1特瑞普利單抗在標準治療失敗后的局部進展或轉移性膀胱尿路上皮細胞癌的單臂II期臨床研究結果也緊隨其后;
• ......

在撲面而來、氣勢如虹的國產創新藥大潮下，對于進口創新藥最新研發進展的關注趨緩和熱度減弱或許也就在情理之中。

本屆ESMO大會的LBA（Late-breaking Abstract）的壓軸大戲也“爆出”多項重磅研究，比如，分別來自美國百時美施貴寶的納武利尤單抗（國內俗稱的“O藥”）和默沙東公司的帕博利珠單抗（國內俗稱的“K藥”），這兩個PD-1免疫檢查點抑制劑的“老兵”在治療消化道和晚期肺癌領域的多項III期臨床研究結果都有望改變未來臨床實踐，但對其的關注熱度和廣度、解讀高度和深度則都已不及僅僅兩三年前，當"KO藥"還“叱詫風云”，"獨領風騷“之時；這不禁令人發問這是不是"KO藥"的“中年危機”抑或"廉頗老矣"，該把C位讓給國內的“后起之秀”們了？

“KO藥”的”老當益壯“

在ESMO大會的最后一天（9月22日北京時間凌晨），O藥在消化道腫瘤治療領域的兩項重磅III期臨床研究結果發布：

• CheckMate-577的首輪臨床研究結果顯示，在中位隨訪24.4(6.2–44.9)個月時，與安慰劑相比，O藥作為輔助治療用于經新輔助同步放化療（CRT）和手術切除的食管癌及胃食管連接部癌患者在主要研究終點無病生存期（DFS）上表現出具有統計顯著性和臨床意義的改善。

• CheckMate -649的主要結果顯示與單獨化療相比，O藥聯合化療一線治療不可切除的晚期或轉移性胃癌、胃食管連接部癌（GEJ）或食管腺癌患者，取得了具有統計顯著性及臨床意義的總生存期（OS）及無進展生存期（PFS）獲益。

ESMO 2020發布的Checkmate-577的DFS研究結果[2]

面對O藥在消化道腫瘤治療領域的發力，K藥在ESMO也公布了KEYNOTE-590研究結果，結果顯示K藥聯合化療一線治療食管鱗癌、PD-L1高表達意向治療（ITT）和食管鱗癌，以及ITT人群中都帶來了超過12個月的中位OS，相比幾十年未被突破的含鉑化療方案，顯示出了具有統計學意義的OS改善和死亡風險的降低。這是全球首個針對食管鱗癌和腺癌以及胃食管結合部腺癌都顯示出OS和PFS獲益的一線治療。

ESMO 2020發布的KEYNOTE-590的OS研究結果[3]

此次在ESMO發布的Checkmate-577、Checkmate-649和KEYNOTE-590研究結果，對于 “KO藥"來說都是在消化道腫瘤一線和輔助治療領域首次的成功“亮劍"，其有望改變臨床實踐的陽性結果對于“KO藥"挺進并占領消化道腫瘤免疫治療市場自然意義非凡。

“KO藥”的“老驥伏櫪”

相比這幾個首次“亮相”的研究，K藥在9月21日公布的KEYNOTE-024的五年OS隨訪研究結果從表面上看就沒有那么“性感”了。

然而，在2016年ESMO大會上首次公布中期分析結果的KEYNOTE-024研究是首個PD-1/PD-L1單抗一線治療晚期惡性腫瘤（PD-L1 TPS ≥50%的非小細胞肺癌）獲得成功的III期臨床研究，是“KO藥”競爭大戲中的一個轉折點，是“KO藥”斗法的一場“經典戰役”，也是推動K藥踏上領軍腫瘤免疫治療征程的首個具有里程碑意義的研究。

而此次ESMO大會上公布的KEYNOTE-024五年OS隨訪結果對于免疫治療未來發展的指導意義絕不亞于Checkmate-577、Checkmate-649，和KEYNOTE-590，或其它如潮而至的國產PD-1/PD-L1的研究結果。

此次公布的KEYNOTE-024的五年OS隨訪數據結果顯示K藥單藥居然能讓近三分之一的，以往五年生存不到5%的晚期NSCLC患者活過5年。

ESMO 2020發布的KEYNOTE-024的五年OS研究結果[5]

而且在研究數據鎖定日期（2020年6月）時，在39例完成兩年固定K藥治療療程的患者中，32例仍然存活，而且有18位患者在停藥不接受任何治療的情況下，還存活，且沒有出現疾病進展[5]。

對于免疫治療帶來長生存的探索并非僅限于K藥，而K藥對于免疫治療長生存的探研也并非僅限于KEYNOTE-024。

• 在2019年的世界肺癌大會上， O藥單藥二線治療晚期NSCLC的兩項III期臨床研究Checkmate-017和Checkmate-057的五年（隨訪至少62.6個月）匯總OS數據（13.4%）也已發布[6]。

• O藥聯合伊匹木單抗的“雙免疫”和O藥單藥一線治療惡性黑色素瘤的Checkmate-067五年(隨訪至少60個月） OS數據（分別為52%和44%）也在2019年的ESMO大會發布并刊登于新英格蘭醫學雜志[7]。

• 在今年的ASCO大會上，K藥單藥一線治療晚期惡性黑色素瘤的五年(中位隨訪66.8個月）OS數據（43%）[8]，O藥聯合伊匹木單抗治療一線治療PD-L1表達陽性（TPS≥1%）晚期NSCLC的三年（中位隨訪43.1個月）OS數據（38%）[9]也分別發布；

科學研究的“烏龜精神”

在PDx市場競相推出以ORR和PFS等短期和中期療效指標為主要終點的II期和III期臨床研究結果，以快速推動藥品注冊、上市和推廣的當下，“KO藥”對于追求的長生存隨訪研究的執著則愈發顯得“另類”。

然而，“長生存”很可能是“KO藥”未來研究的一個“標配”的研究指標。仔細想來，這其實并不奇怪，因為PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑有一個鮮明的特點，也是它們的"阿喀琉斯之踵”:那就是無論哪個PD-1或PD-L1單抗，單藥或聯合治療，目前還僅顯示針對部分人群有效；但也正是這部分人群，最有可能在接受治療后獲得很長的生存，甚至治愈的機會。

研究“長生存”能帶來什么價值？顯而易見的價值就是通過這類研究能了解有多少患有某個特定惡性腫瘤的晚期患者能從免疫治療中得到生存獲益。另外，它還有一個更重要的價值，一個關系到未來免疫治療研究方向的價值。

如果能知道獲得長生存的患者有何不同之處，那就有可能找到打開免疫治療長生存 “大門”的鑰匙。但是前提是必須找到這些獲得長生存的患者。顯而易見，唯有通過長期隨訪研究才能做到這一點。

然而，研究免疫治療的長生存很昂貴，因為它需要時間，需要耐心，需要沉下心，并像“烏龜”一樣的慢。

此次ESMO公布的KEYNOTE-024的五年OS研究的中位隨訪時間是59.9個月，最長的隨訪時間將近7年（68.4個月）。

結尾 - “兔龜”復合體

今年9月8日，包括阿斯利康、葛蘭素史克、強生、默沙東、輝瑞、賽諾菲等全球知名的九家生物制藥企業的CEO簽署并宣布一份歷史性誓言，共同承諾在未來向全球監管機構提交COVID-19疫苗的申報資料和審批申請時將堅守科學誠信。
在誓言中，九位CEO承諾將嚴格遵守高標準的倫理要求和堅實可靠的科學原則。FDA已為COVID-19疫苗的研發做出了明確的指導原則，并為疫苗在美國的潛在授權和獲批設立了明確標準。具體而言，FDA要求用于申請監管審批的科學證據必須來自大批量、高質量的隨機、盲測者參與的臨床試驗，需要有恰當的研究設計和多元人群的廣泛參與。

其中的一位CEO在接受美國某電視臺的采訪時強調，當全球正在加緊研發預防時，公眾必須要有耐心，并嚴格遵守科學原則，“You can't rush science"。

國內的免疫治療藥物正蓬勃而出，針對這些藥物的研究也在持續地高速發展，可謂勢不可擋。但同時，人們也應該要意識到藥物研發需要駐足思考和沉淀的時刻，要給予研究者和臨床醫生把自己“束之高閣”，閉門冥思的時間。,

因此，烏龜的遲鈍緩慢和兔子的跳躍靈動都需要有，而且一定要把握好何時做烏龜，何時做兔子。

在2016年10月，幾乎于KEYNOTE-024研究同時公布結果的Checkmate-026研究得到了一個陰性結果，原因至今不詳，但兩個研究的一個重大的差異就在于，Checkmate-026選擇了PD-L1表達TPS≥5%的人群，而K藥則選擇了患者群體更小的TPS≥50%的人群。

科學研究需要從純凈的、單一的科學初衷出發，一旦上路，往往就需要耐心和等待。

但在應該按科學辦事兒的時候讓“兔子”跑出來"撲騰”，結果則往往適得其反。

參考文獻：

[1] Ronan J. Kelly et al., Adjuvant nivolumab in resected esophageal or gastroesophageal junction cancer following neoadjuvant chemoradiation therapy: first results of the CheckMate 577 study, ESMO 2020，LBA9

[2] Markus Moehler et al., Nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy as first-line treatment for advanced gastric cancer/gastroesophageal junction cancer/esophageal adenocarcinoma: first results of the CheckMate 649 study ESMO 2020, LBA 6

[3] Ken Kato et al., Pembrolizumab Plus Chemotherapy Versus Chemotherapy as First-Line Therapy in Patients with Advanced Esophageal Cancer: The Phase 3 KEYNOTE-590 Study, ESMO 2020, LBA 8

[4] Reck M，et al. Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1–Positive Non–Small-Cell Lung Cancer[J].N Engl J Med,2016,375:1823-33

[5] Brahmer JR，et al.KEYNOTE-024 5-year OS update:First-line(1L) pembrolizumab(pembro) vs platinum-based chemotherapy(chemo) in patients(pts) with metastatic NSCLC and PD-L1 tumour proportion score (TPS) ≥50%[EB/OL].ESMO 2020，abstract LBA51

[6] Gettinger S et al., Five-Year Outcomes From the Randomized, Phase 3 Trials CheckMate 017/057: Nivolumab vs Docetaxel in Previously Treated NSCLC. 2019 WCLC， Abstract OA14.04

[7] James Larkin et al., Five-Year Survival with Combined Nivolumab and Ipilimumab in Advanced Melanoma, October 17, 2019, N Engl J Med 2019; 381:1535-154

[8] Long GV., Long-Term Survival From Pembrolizumab Retreatment: Phase 3 KEYNOTE-006 in Advanced Melanoma, 2020 ASCO, Oral Presentation.

[9] Suresh S. Ramalingam et al., Nivolumab+ipilimumabversusplatinum-doubletchemotherapyasfirst-line treatment for advanced non-small cell lung cancer: Three-year update from CheckMate 227 Part 1.2020 ASCO Abstract 9500