對(duì)中國(guó)腫瘤學(xué)界和業(yè)界來(lái)說(shuō)，CSCO和ESMO在今年的相遇，注定了本周一定精彩紛呈、熱鬧非凡，一切以光速前行。雖然這其中也略微交織著些許焦慮、嘈雜和忙亂。

“井噴”的國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥

此次ESMO全線上、CSCO線上線下結(jié)合的模式，使聽者、讀者可以手抱電腦、懷揣手機(jī)享受無(wú)線帶來(lái)的視覺(jué)和聽覺(jué)盛宴，但各腫瘤治療領(lǐng)域的專家們?nèi)圆豢杀苊獾卦谇皳砗蟠刂谐蔀椤翱罩酗w人”，從一個(gè)城市到另外一個(gè)城市，從頒獎(jiǎng)典禮到直播現(xiàn)場(chǎng)，從衛(wèi)星會(huì)場(chǎng)到媒體采訪......

盡管重磅研究結(jié)果的發(fā)布連綿不斷，會(huì)議日程高速度、快節(jié)奏推進(jìn)，但只要一聊起在9月臨床腫瘤治療“雙會(huì)”中那些蓬勃而出的腫瘤創(chuàng)新治療藥物的臨床研究結(jié)果或臨床實(shí)踐時(shí)，尤其是當(dāng)介紹、點(diǎn)評(píng)、展望那些中國(guó)原研藥物，中國(guó)研究，中國(guó)創(chuàng)新治療方案時(shí)，眾人面容上的疲勞、倦意、焦慮即刻煙消云散，取而代之的是敏捷、靈感，激情、激動(dòng)，氣魄和雄心。

以PDx（PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑）和靶向治療藥物為代表的國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥物的確沒(méi)有令人失望，并在此次“雙會(huì)”上交出了一份比在往屆更令人滿意的答卷。

• 和記黃埔的索凡替尼治療胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（p-NET）III期臨床試驗(yàn)的結(jié)果，以及恒瑞的阿帕替尼聯(lián)合吉非替尼一線治療晚期EGFR 突變陽(yáng)性NSCLC 的III期臨床研究（ACTIVE）皆以口頭報(bào)告的形式在ESMO發(fā)布；
• 恒瑞的PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療晚期肝細(xì)胞癌（RESCUE）的開放標(biāo)簽、多中心、Ⅱ期研究結(jié)果在ESMO以壁報(bào)形式發(fā)布；
• 百濟(jì)神州的PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑替雷利珠單抗聯(lián)合化療一線治療晚期鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的III期臨床研究結(jié)果在CSCO開幕第一天上午的主會(huì)場(chǎng)發(fā)布；
• 君實(shí)生物制藥的PD-1特瑞普利單抗在標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后的局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性膀胱尿路上皮細(xì)胞癌的單臂II期臨床研究結(jié)果也緊隨其后;
• ......

在撲面而來(lái)、氣勢(shì)如虹的國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥大潮下，對(duì)于進(jìn)口創(chuàng)新藥最新研發(fā)進(jìn)展的關(guān)注趨緩和熱度減弱或許也就在情理之中。

本屆ESMO大會(huì)的LBA（Late-breaking Abstract）的壓軸大戲也“爆出”多項(xiàng)重磅研究，比如，分別來(lái)自美國(guó)百時(shí)美施貴寶的納武利尤單抗（國(guó)內(nèi)俗稱的“O藥”）和默沙東公司的帕博利珠單抗（國(guó)內(nèi)俗稱的“K藥”），這兩個(gè)PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑的“老兵”在治療消化道和晚期肺癌領(lǐng)域的多項(xiàng)III期臨床研究結(jié)果都有望改變未來(lái)臨床實(shí)踐，但對(duì)其的關(guān)注熱度和廣度、解讀高度和深度則都已不及僅僅兩三年前，當(dāng)"KO藥"還“叱詫風(fēng)云”，"獨(dú)領(lǐng)風(fēng)騷“之時(shí)；這不禁令人發(fā)問(wèn)這是不是"KO藥"的“中年危機(jī)”抑或"廉頗老矣"，該把C位讓給國(guó)內(nèi)的“后起之秀”們了？

“KO藥”的”老當(dāng)益壯“

在ESMO大會(huì)的最后一天（9月22日北京時(shí)間凌晨），O藥在消化道腫瘤治療領(lǐng)域的兩項(xiàng)重磅III期臨床研究結(jié)果發(fā)布：

• CheckMate-577的首輪臨床研究結(jié)果顯示，在中位隨訪24.4(6.2–44.9)個(gè)月時(shí)，與安慰劑相比，O藥作為輔助治療用于經(jīng)新輔助同步放化療（CRT）和手術(shù)切除的食管癌及胃食管連接部癌患者在主要研究終點(diǎn)無(wú)病生存期（DFS）上表現(xiàn)出具有統(tǒng)計(jì)顯著性和臨床意義的改善。

• CheckMate -649的主要結(jié)果顯示與單獨(dú)化療相比，O藥聯(lián)合化療一線治療不可切除的晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌、胃食管連接部癌（GEJ）或食管腺癌患者，取得了具有統(tǒng)計(jì)顯著性及臨床意義的總生存期（OS）及無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）獲益。

ESMO 2020發(fā)布的Checkmate-577的DFS研究結(jié)果[2]

面對(duì)O藥在消化道腫瘤治療領(lǐng)域的發(fā)力，K藥在ESMO也公布了KEYNOTE-590研究結(jié)果，結(jié)果顯示K藥聯(lián)合化療一線治療食管鱗癌、PD-L1高表達(dá)意向治療（ITT）和食管鱗癌，以及ITT人群中都帶來(lái)了超過(guò)12個(gè)月的中位OS，相比幾十年未被突破的含鉑化療方案，顯示出了具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的OS改善和死亡風(fēng)險(xiǎn)的降低。這是全球首個(gè)針對(duì)食管鱗癌和腺癌以及胃食管結(jié)合部腺癌都顯示出OS和PFS獲益的一線治療。

ESMO 2020發(fā)布的KEYNOTE-590的OS研究結(jié)果[3]

此次在ESMO發(fā)布的Checkmate-577、Checkmate-649和KEYNOTE-590研究結(jié)果，對(duì)于 “KO藥"來(lái)說(shuō)都是在消化道腫瘤一線和輔助治療領(lǐng)域首次的成功“亮劍"，其有望改變臨床實(shí)踐的陽(yáng)性結(jié)果對(duì)于“KO藥"挺進(jìn)并占領(lǐng)消化道腫瘤免疫治療市場(chǎng)自然意義非凡。

“KO藥”的“老驥伏櫪”

相比這幾個(gè)首次“亮相”的研究，K藥在9月21日公布的KEYNOTE-024的五年OS隨訪研究結(jié)果從表面上看就沒(méi)有那么“性感”了。

然而，在2016年ESMO大會(huì)上首次公布中期分析結(jié)果的KEYNOTE-024研究是首個(gè)PD-1/PD-L1單抗一線治療晚期惡性腫瘤（PD-L1 TPS ≥50%的非小細(xì)胞肺癌）獲得成功的III期臨床研究，是“KO藥”競(jìng)爭(zhēng)大戲中的一個(gè)轉(zhuǎn)折點(diǎn)，是“KO藥”斗法的一場(chǎng)“經(jīng)典戰(zhàn)役”，也是推動(dòng)K藥踏上領(lǐng)軍腫瘤免疫治療征程的首個(gè)具有里程碑意義的研究。

而此次ESMO大會(huì)上公布的KEYNOTE-024五年OS隨訪結(jié)果對(duì)于免疫治療未來(lái)發(fā)展的指導(dǎo)意義絕不亞于Checkmate-577、Checkmate-649，和KEYNOTE-590，或其它如潮而至的國(guó)產(chǎn)PD-1/PD-L1的研究結(jié)果。

此次公布的KEYNOTE-024的五年OS隨訪數(shù)據(jù)結(jié)果顯示K藥單藥居然能讓近三分之一的，以往五年生存不到5%的晚期NSCLC患者活過(guò)5年。

ESMO 2020發(fā)布的KEYNOTE-024的五年OS研究結(jié)果[5]

而且在研究數(shù)據(jù)鎖定日期（2020年6月）時(shí)，在39例完成兩年固定K藥治療療程的患者中，32例仍然存活，而且有18位患者在停藥不接受任何治療的情況下，還存活，且沒(méi)有出現(xiàn)疾病進(jìn)展[5]。

對(duì)于免疫治療帶來(lái)長(zhǎng)生存的探索并非僅限于K藥，而K藥對(duì)于免疫治療長(zhǎng)生存的探研也并非僅限于KEYNOTE-024。

• 在2019年的世界肺癌大會(huì)上， O藥單藥二線治療晚期NSCLC的兩項(xiàng)III期臨床研究Checkmate-017和Checkmate-057的五年（隨訪至少62.6個(gè)月）匯總OS數(shù)據(jù)（13.4%）也已發(fā)布[6]。

• O藥聯(lián)合伊匹木單抗的“雙免疫”和O藥單藥一線治療惡性黑色素瘤的Checkmate-067五年(隨訪至少60個(gè)月） OS數(shù)據(jù)（分別為52%和44%）也在2019年的ESMO大會(huì)發(fā)布并刊登于新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志[7]。

• 在今年的ASCO大會(huì)上，K藥單藥一線治療晚期惡性黑色素瘤的五年(中位隨訪66.8個(gè)月）OS數(shù)據(jù)（43%）[8]，O藥聯(lián)合伊匹木單抗治療一線治療PD-L1表達(dá)陽(yáng)性（TPS≥1%）晚期NSCLC的三年（中位隨訪43.1個(gè)月）OS數(shù)據(jù)（38%）[9]也分別發(fā)布；

科學(xué)研究的“烏龜精神”

在PDx市場(chǎng)競(jìng)相推出以O(shè)RR和PFS等短期和中期療效指標(biāo)為主要終點(diǎn)的II期和III期臨床研究結(jié)果，以快速推動(dòng)藥品注冊(cè)、上市和推廣的當(dāng)下，“KO藥”對(duì)于追求的長(zhǎng)生存隨訪研究的執(zhí)著則愈發(fā)顯得“另類”。

然而，“長(zhǎng)生存”很可能是“KO藥”未來(lái)研究的一個(gè)“標(biāo)配”的研究指標(biāo)。仔細(xì)想來(lái)，這其實(shí)并不奇怪，因?yàn)镻D-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑有一個(gè)鮮明的特點(diǎn)，也是它們的"阿喀琉斯之踵”:那就是無(wú)論哪個(gè)PD-1或PD-L1單抗，單藥或聯(lián)合治療，目前還僅顯示針對(duì)部分人群有效；但也正是這部分人群，最有可能在接受治療后獲得很長(zhǎng)的生存，甚至治愈的機(jī)會(huì)。

研究“長(zhǎng)生存”能帶來(lái)什么價(jià)值？顯而易見(jiàn)的價(jià)值就是通過(guò)這類研究能了解有多少患有某個(gè)特定惡性腫瘤的晚期患者能從免疫治療中得到生存獲益。另外，它還有一個(gè)更重要的價(jià)值，一個(gè)關(guān)系到未來(lái)免疫治療研究方向的價(jià)值。

如果能知道獲得長(zhǎng)生存的患者有何不同之處，那就有可能找到打開免疫治療長(zhǎng)生存 “大門”的鑰匙。但是前提是必須找到這些獲得長(zhǎng)生存的患者。顯而易見(jiàn)，唯有通過(guò)長(zhǎng)期隨訪研究才能做到這一點(diǎn)。

然而，研究免疫治療的長(zhǎng)生存很昂貴，因?yàn)樗枰獣r(shí)間，需要耐心，需要沉下心，并像“烏龜”一樣的慢。

此次ESMO公布的KEYNOTE-024的五年OS研究的中位隨訪時(shí)間是59.9個(gè)月，最長(zhǎng)的隨訪時(shí)間將近7年（68.4個(gè)月）。

結(jié)尾 - “兔龜”復(fù)合體

今年9月8日，包括阿斯利康、葛蘭素史克、強(qiáng)生、默沙東、輝瑞、賽諾菲等全球知名的九家生物制藥企業(yè)的CEO簽署并宣布一份歷史性誓言，共同承諾在未來(lái)向全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)提交COVID-19疫苗的申報(bào)資料和審批申請(qǐng)時(shí)將堅(jiān)守科學(xué)誠(chéng)信。
在誓言中，九位CEO承諾將嚴(yán)格遵守高標(biāo)準(zhǔn)的倫理要求和堅(jiān)實(shí)可靠的科學(xué)原則。FDA已為COVID-19疫苗的研發(fā)做出了明確的指導(dǎo)原則，并為疫苗在美國(guó)的潛在授權(quán)和獲批設(shè)立了明確標(biāo)準(zhǔn)。具體而言，F(xiàn)DA要求用于申請(qǐng)監(jiān)管審批的科學(xué)證據(jù)必須來(lái)自大批量、高質(zhì)量的隨機(jī)、盲測(cè)者參與的臨床試驗(yàn)，需要有恰當(dāng)?shù)难芯吭O(shè)計(jì)和多元人群的廣泛參與。

其中的一位CEO在接受美國(guó)某電視臺(tái)的采訪時(shí)強(qiáng)調(diào)，當(dāng)全球正在加緊研發(fā)預(yù)防時(shí)，公眾必須要有耐心，并嚴(yán)格遵守科學(xué)原則，“You can't rush science"。

國(guó)內(nèi)的免疫治療藥物正蓬勃而出，針對(duì)這些藥物的研究也在持續(xù)地高速發(fā)展，可謂勢(shì)不可擋。但同時(shí)，人們也應(yīng)該要意識(shí)到藥物研發(fā)需要駐足思考和沉淀的時(shí)刻，要給予研究者和臨床醫(yī)生把自己“束之高閣”，閉門冥思的時(shí)間。,

因此，烏龜?shù)倪t鈍緩慢和兔子的跳躍靈動(dòng)都需要有，而且一定要把握好何時(shí)做烏龜，何時(shí)做兔子。

在2016年10月，幾乎于KEYNOTE-024研究同時(shí)公布結(jié)果的Checkmate-026研究得到了一個(gè)陰性結(jié)果，原因至今不詳，但兩個(gè)研究的一個(gè)重大的差異就在于，Checkmate-026選擇了PD-L1表達(dá)TPS≥5%的人群，而K藥則選擇了患者群體更小的TPS≥50%的人群。

科學(xué)研究需要從純凈的、單一的科學(xué)初衷出發(fā)，一旦上路，往往就需要耐心和等待。

但在應(yīng)該按科學(xué)辦事兒的時(shí)候讓“兔子”跑出來(lái)"撲騰”，結(jié)果則往往適得其反。

參考文獻(xiàn)：

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[2] Markus Moehler et al., Nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy as first-line treatment for advanced gastric cancer/gastroesophageal junction cancer/esophageal adenocarcinoma: first results of the CheckMate 649 study ESMO 2020, LBA 6

[3] Ken Kato et al., Pembrolizumab Plus Chemotherapy Versus Chemotherapy as First-Line Therapy in Patients with Advanced Esophageal Cancer: The Phase 3 KEYNOTE-590 Study, ESMO 2020, LBA 8

[4] Reck M，et al. Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1–Positive Non–Small-Cell Lung Cancer[J].N Engl J Med,2016,375:1823-33

[5] Brahmer JR，et al.KEYNOTE-024 5-year OS update:First-line(1L) pembrolizumab(pembro) vs platinum-based chemotherapy(chemo) in patients(pts) with metastatic NSCLC and PD-L1 tumour proportion score (TPS) ≥50%[EB/OL].ESMO 2020，abstract LBA51

[6] Gettinger S et al., Five-Year Outcomes From the Randomized, Phase 3 Trials CheckMate 017/057: Nivolumab vs Docetaxel in Previously Treated NSCLC. 2019 WCLC， Abstract OA14.04

[7] James Larkin et al., Five-Year Survival with Combined Nivolumab and Ipilimumab in Advanced Melanoma, October 17, 2019, N Engl J Med 2019; 381:1535-154

[8] Long GV., Long-Term Survival From Pembrolizumab Retreatment: Phase 3 KEYNOTE-006 in Advanced Melanoma, 2020 ASCO, Oral Presentation.

[9] Suresh S. Ramalingam et al., Nivolumab+ipilimumabversusplatinum-doubletchemotherapyasfirst-line treatment for advanced non-small cell lung cancer: Three-year update from CheckMate 227 Part 1.2020 ASCO Abstract 9500