6月10日，AbbVie宣布了抗體偶聯(lián)藥物（ADC）ABBV-3373治療中重度類風濕關(guān)節(jié)炎（RA）成人患者IIa期概念性驗證（proof of concept ）研究的積極數(shù)據(jù)。這是ADC藥物在類風濕關(guān)節(jié)炎適應(yīng)癥上披露的首個臨床數(shù)據(jù)。

ABBV-3373是阿達木單抗與新型糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑（GRM）組成的ADC，可以把有效載荷的糖皮質(zhì)激素直接遞送至表達有膜結(jié)合TNF的活化免疫細胞，進而調(diào)節(jié)TNF介導的炎癥信號通路。ABBV-3373這種設(shè)計思路可以精準地靶向調(diào)控活化的免疫細胞，顯著減輕糖皮質(zhì)激素相關(guān)的全身性副作用，擬開發(fā)用于治療類風濕關(guān)節(jié)炎和其他免疫介導的疾病。

這項代號為M16-560的IIa期、多中心、隨機、雙盲、陽性藥對照研究共入組48例對甲氨蝶呤響應(yīng)不足的中重度RA患者，主要評估ABBV-3373相比對照藥Humira（阿達木單抗）的安全性、耐受性、藥動學和療效。患者按2:1隨機分組，分別給予每2周1次的ABBV-3373 100mg（n=31）或阿達木單抗 80mg（n=17），連續(xù)給藥12周。

研究采用了結(jié)合歷史數(shù)據(jù)的貝葉斯統(tǒng)計方法以在主要終點上獲得足夠效力的統(tǒng)計結(jié)果，這一點是通過預先指定的阿達木單抗歷史數(shù)據(jù)來補充此次阿達木單抗的試驗數(shù)據(jù)再與ABBV-3373進行比較分析來實現(xiàn)的。研究的主要終點是第12周時以C反應(yīng)蛋白計算的28關(guān)節(jié)疾病活動指數(shù)(disease activity score 28 C-reactive protein，DAS28CRP)評分較基線的變化，并且預先指定了兩組統(tǒng)計學比較。一個是比較ABBV-3373與阿達木單抗歷史數(shù)據(jù)的平均結(jié)果，另一個是比較ABBV-3373與結(jié)合了歷史數(shù)據(jù)和本次研究數(shù)據(jù)的阿達木單抗。

第一組比較結(jié)果顯示，ABBV-3373組第12周DAS28CRP評分較基線變化為-2.65，預先確定的阿達木單抗歷史數(shù)據(jù)的平均改變值為-2.13，兩組之間有顯著差異（P=0.022）。第二組采用貝葉斯分析方法的比較結(jié)果顯示，有90%的可能性證明ABBV-3373相比阿達木單抗在第12周可以帶來更顯著的DAS28CRP評分改善。

安全性方面，ABBV-3373治療組和阿達木單抗治療組相似，總體不良事件發(fā)生率更低（35% vs 71%），兩組發(fā)生率超過5%的不良事件包括尿路感染（各有2例）、頭痛（各有2例和1例），因為藥物相關(guān)不良事件終止治療的比例分別為3%（1例）和6%（1例）。第12周時，ABBV-3373組有4例患者（13%）發(fā)生嚴重不良反應(yīng)，包括1例非心源性胸痛，1例過敏性休克（該患者已經(jīng)完全恢復并且在給藥結(jié)束后未發(fā)生過敏反應(yīng)），另外兩例患者的嚴重不良反應(yīng)（肺炎和上呼吸道疾病）被認為與藥物無關(guān)。阿達木單抗組嚴重不良反應(yīng)發(fā)生率為0%。

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此外，第12周的血清皮質(zhì)醇水平評估結(jié)果顯示ABBV-3373沒有全身性糖皮質(zhì)激素作用。研究的詳細結(jié)果計劃在不久后的學術(shù)會議和/或同行評議期刊上發(fā)表。

AbbVie副總裁Michael Severino表示：“這項概念驗證研究證明了TNF-ADC項目的臨床效用及其在提高類風濕關(guān)節(jié)炎患者護理水平方面的潛力。基于這些結(jié)果，我們將繼續(xù)推進治療類風濕關(guān)節(jié)炎的TNF-ADC項目的開發(fā)，也將啟動在其他免疫介導疾病中的臨床研究。”

AbbVie憑借Humira成為RA領(lǐng)域的最大玩家。阿達木單抗的生物類似藥目前已在歐洲大量上市，美國市場的獨占期也將在2023年結(jié)束。AbbVie推出了小分子口服藥物烏帕替尼（JAK1抑制劑，已上市）和filgotinib（JAK1抑制劑，NDA）作為RA領(lǐng)域的新生力量，另外還有處于II期階段的ABV-599（BTK抑制劑）作為儲備。大分子領(lǐng)域，處于II期階段的BI 655064（CD40單抗）、ABBV-3373（TNF ADC）則是AbbVie的戰(zhàn)略武器。

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