中國國家藥監(jiān)局藥品審-評中心（CDE）數(shù)據(jù)顯示，2020年11月第二周新增41項臨床試驗申請通過“默示許可”，涉及10款抗癌領域的在研新藥，其中包括兩款CDK4/6抑制劑，分別是來自恒瑞醫(yī)藥的SHR6390片和必貝特醫(yī)藥的BEBT-209膠囊。

恒瑞SHR6390聯(lián)合氟維司群二線治療-激素受體陽性(HR+)、人表皮生長因子受體陰性（HER2-），即HR+/HER2-的晚期乳腺癌療法在2019年已經進入多中心III期臨床研究。 恒瑞醫(yī)藥已經登記了10項關于SHR6390的臨床研究，針對適應癥包括乳腺癌、黑色素瘤和晚期實體瘤。 SHR6390本次獲得臨床試驗默示許可針對的適應癥為： 聯(lián)合內分泌治療用于HR+/HER2-的早期或局部晚期乳腺癌的輔助治療。

必貝特醫(yī)藥BEBT-209是一款選擇性CDK4/6抑制劑，通過增加化合物最大吸收和適當減少半衰期有可能增加藥效。此外，通過降低CDK6抑制活性和提高CDK4的選擇活性，減少CDK4/6抑制劑血液系統(tǒng)和免疫抑制毒性，可能使BEBT-209更加安全有效。BEBT-209本次獲批臨床研究的適應癥為：聯(lián)合氟維司群治療既往接受內分泌治療后疾病進展的HR+/HER2-晚期乳腺癌。

11月18日，中國國家藥監(jiān)局藥品評審中心（CDE）公示，由先聲藥業(yè)和G1 Therapeutics聯(lián)合申報的1類新藥注-射用Trilaciclib臨床試驗申請獲得受理，這是一款“First-in-class”的CDK4/6抑制劑，針對小細胞肺癌（SCLC）適應癥獲FDA授權的優(yōu)先審評資格和突破性療法認定，針對三陰性乳腺癌和結腸癌的臨床研究也正在進行。值得一提的是，針對小細胞肺癌（SCLC）的臨床研究發(fā)現(xiàn)，Trilaciclib通過短暫的G1期阻滯，可以緩解化療造成的骨髓抑制，保護造血干/祖細胞及免疫系統(tǒng)，因此可以納入多種化療方案。早在今年8月，先聲藥業(yè)以1.7億美元獲得了Trilaciclib在大中華地區(qū)所有適應癥的開發(fā)和商業(yè)化權益。此外，G1 Therapeutics公司還有另一款口服型CDK4/6抑制劑lerociclib正在開展針對表皮生長因子受體（EGFR）突變型的非小細胞肺癌(NSCLC)的臨床研究。

在國內乳腺癌創(chuàng)新藥市場，由恒瑞領跑，越來越多的中國創(chuàng)新藥企業(yè)加入到CDK4/6這一熱門靶點的競爭之中。

圖表1：CDK-Rb-E2F通路調控細胞周期

來源： 公開資料 , 中康產業(yè)資本研究中心

細胞周期蛋白依賴性激酶4和6（CDK4/6）是細胞進行分裂增殖的關鍵調控因子。CDK4/6通過和細胞周期蛋白D(Cyclin D)相互結合成為復合體，對視網膜母細胞瘤蛋白（Rb）進行磷酸化，從而釋放出轉錄因子E2F。E2F通過與其二聚化蛋白DP結合形成復合體，促進細胞周期相關基因的轉錄，使細胞從細胞周期間期的DNA合成前期(G1)進入到DNA復制期（S1期）。細胞內的p16，p21和p27蛋白可以抑制CDK家族蛋白的活性，而在雌激素受體陽性ER+乳腺癌患者中，ER信號通路下游的CDK4/6過度活化。臨床研究發(fā)現(xiàn)，CDK4/6和雌激素受體ER信號雙重抑制劑，可以有效阻滯此類乳腺癌細胞的過度增殖。另外，Rb蛋白是重要的腫瘤抑制因子，在多種細胞中通過抑制E2F的活性阻滯細胞周期，其突變或缺失也經常出現(xiàn)在多種腫瘤中。

目前，全球乳腺癌藥物市場約200億美元，預測到2025年復合增長率約11%，將擴大到384億美元。當前乳腺癌治療藥物市場由赫賽汀(曲妥珠單抗)領跑，主要針對HER2+乳腺癌患者，2018年銷售額高達71億美元，緊隨其后的是CDK4/6抑制劑哌柏西利（Palbociclib，商品名Ibrance/愛博新）、帕妥珠單抗、紫杉醇和mTOR抑制劑依維莫司。由于 HR+/HER2-是最常見的乳腺癌分子亞型，占到全部乳腺癌患者的60%以上 ，因此針對CDK4/6靶點的抑制劑從2015年獲批上市便受到各個跨國制藥巨頭的關注。根據(jù)Grand View Research報告預測， CDK4/6抑制劑在2020年銷售額預計超過40億美元，其市場增速遠遠大于HER2靶向藥物 ，未來美國乳腺癌藥物市場將由CDK4/6和HER2靶向藥物主導。

圖表2. 美國乳腺癌藥物市場增速預測

來源： Grand   view   research,   中康產業(yè)資本研究中心

當前全球共有三款CDK4/6抑制劑獲批上市，分別是輝瑞的哌柏西利（Palbociclib）、諾華的瑞波西利（Ribociclib，商品名Kisqali）和禮來的阿貝西利（Abemaciclib，商品名Verzenio）。輝瑞的哌柏西利作為第一個CDK4/6抑制劑于2015年上市，第一年就拿到了7.23億美元的成績，并在之后保持較高增長率。2017年諾華的瑞波西利和禮來的阿貝西利上市，二者市場份額迅速增加。隨著適應癥的擴展，未來有望形成三足鼎立之勢。

這三款藥物均適用于HR+/HER2-的晚期或轉移性乳腺癌的絕經期患者，一線治療需要聯(lián)合芳香化酶抑制劑(AI)如阿那曲唑和來曲唑，二線治療需要聯(lián)合雌激素受體拮抗劑氟維司群（Fulvestrant）。臨床研究數(shù)據(jù)顯示，無論是一線或二線、絕經前或絕經后，三款CDK4/6抑制劑均可顯著提高客觀有效率、延長患者的無進展生存期（PFS）。在一線治療中，三款CDK4/6抑制劑均可延長無進展生存期（PFS） 10個月以上。在內分泌治療后進展的二線治療中，氟維司群與CDK4/6抑制劑聯(lián)用的療效風險比均在0.5～0.6之間，即降低約40%～50%的疾病進展風險。以阿貝西利的MonARCH 3的含安慰劑對照的隨機雙盲臨床III期試驗為例，接受阿貝西利和芳香酶抑制劑構成的組合療法的晚期乳腺癌患者的無進展生存期（PFS）達到28.2個月，顯著高于安慰劑與芳香酶抑制劑的組合（14.8個月）。在腫瘤大小可以測量的患者中，接受阿貝西利和芳香酶抑制劑組合治療的患者客觀緩解率（ORR）達到55.4%。其中52.1%的患者為部分緩解，而3.4%的患者為完全緩解。而接受安慰劑和芳香酶抑制劑組合治療的患者ORR為40.2%，而且患者都為部分緩解。

圖表3. 三款CDK4/6抑制劑的臨床研究結果

來源： 2018  ASCO,   中康產業(yè)資本研究中心

在CDK4/6抑制劑的研發(fā)和專利申請熱潮中，也出現(xiàn)了來自諸如上海藥物研究所、中國藥科大學、南開大學等學術研究機構的中國學者的身影。近日，南開大學藥學院楊誠教授團隊通過將泊馬度胺和瑞柏西利衍生物連接起來，設計合成了能同時降解癌細胞中CDK2/4/6的PROTAC分子。該化合物將CDK4/6抑制劑口服生物利用度從不到1%提升到了68%，也是目前文獻報道的生物利用度最好的PROTAC分子。而且此抑制劑除了降解CDK4/6蛋白，還可以降解CDK2蛋白，從而抑制了潛在的耐藥CDK2-CyclinE通路。雖然口服生物利用度達到68%，但其降解蛋白的效率并不高，動物試驗中口服200mg/kg，腫瘤抑制率僅有60%，這可能是因為化合物較大，存在從血液進入腫瘤組織的分布問題。總之，該研究將CDK4/6靶點和近年來迅速發(fā)展的PROTAC技術相結合，設計出同時降解CKD2/4/6的PROTAC分子，為提高CDK4/6抑制劑口服生物利用度提供了一種可行方法。

圖表4. 中國科學家的Fast follow

來源： Fir st orally bioavailable prodrug of proteolysis targeting chimera (PROTAC) degrades cyclin-dependent kinases 2/4/6  in vivo ， Y ang   et   al； 中康產業(yè)資本研究中心

結語

目前，針對CDK4/6靶向治療的研究和臨床應用已經取得了很大進展，各創(chuàng)新藥企業(yè)也在積極布局并拓展CDK4/6抑制劑在其他亞型乳腺癌以及非小細胞肺癌中的作用，相信在不遠的將來有望看到CDK4/6抑制劑被更廣泛的應用，造福更多的腫瘤患者。