2020年12月5日-8日，美國血液學會(American Society of Hematology, ASH)第62屆年會盛大召開。這是全球血液學領域一年一度的最高規格盛會，代表了該領域全球最高學術水平，展示了相關藥物研發的最新進展。

在2020ASH年會上，針對血液學領域疾病的多種療法百花齊放，異彩紛呈。本文對BCMA靶向療法研發熱潮、第三代BCR-ABL激酶抑制劑、差異化的BTK抑制劑，以及針對鐮狀細胞病和地中海貧血的基因療法，進行簡要評論介紹。

 BCMA靶向療法研發熱潮 

對于患者來說，BCMA(B細胞成熟抗原)靶向療法領域取得的眾多成功無疑是大好消息，然而對于制藥公司則意味著仍需要在更佳的療效方面展開激烈競爭。除了強生和傳奇生物的CAR-T療法外，鮮有其他療法能成為顯著的贏家。目前，針對BCMA開發的靶向療法超過20種，主要包括3類：CAR-T療法，以強生/傳奇生物、BMS/bluebird、諾華為代表；雙特異性抗體，以安進為代表；ADC(抗體藥物偶聯物)，以GSK為代表(圖表1)。

圖表1. 針對多發性骨髓瘤的多種BCMA靶向療法(可點擊放大)

來源：PMID: 31277554，中康產業資本研究中心

2020年8月，GSK的ADC藥物Blenrep(belantamab mafodotin, GSK2857916)獲得美國FDA批準，用于治療先前已接受過至少4種療法(包括一種抗CD38抗體、一種蛋白酶體抑制劑、一種免疫調節劑)的復發/難治性多發性骨髓瘤(MM)成人患者。這是全球首個獲批上市的BCMA靶向療法，然而其對視力損害的不良反應，以及它相對于目前正在研發的其他療法的有效性，使得其市場前景并不十分樂觀。

阿斯利康也在研發一款BCMA靶向ADC藥物MEDI2228，然而在本屆ASH年會的報告中，該藥具有更高的視力損傷比例。試驗中的每位患者最終都停止了治療，其中2/3是因為不良事件。

安進的雙抗AMG 420是首批進入臨床的BCMA/CD3雙抗之一，此款BiTE(雙特異性T細胞接合器)基本作用機制是將T細胞與腫瘤細胞橋接。然而在試驗中，服用該藥的患者一直表現出較高的感染率，相比其他BCMA靶向療法黯然失色。安進正在開發的具有更長半衰期的BiTE療法AMG 701的緩解率僅為36%。

在安進的雙抗以外，有一些在研BCMA/CD3雙抗具有良好的緩解率。再生元的REGN5458顯示63%的緩解率和6個月以上的PFS(無進展生存)，強生的teclistamab的緩解率為73%，艾伯維/Teneobio合作的TNB-383B的緩解率為80%。

以上雙抗與CAR-T療法的原理相似，都是試圖將T細胞導向腫瘤細胞，直覺認為相比必須為每位患者定制的傳統自體CAR-T療法，雙抗更容易生產和管理，便于更早和更大規模地使用。然而，試驗數據潑了冷水，約有40%-50%接受雙抗的患者出現細胞因子釋放綜合征(cytokine release syndrome, CRS)，與CAR-T療法相比在安全性方面的優勢并不足夠顯著。這意味著，為了保證安全性，患者必須在大型醫院接受雙抗或CAR-T治療，以確保有訓練有素的醫護人員和良好的設施來及時處理CRS。

為了使CAR-T療法更加及時并且量產，有一些企業在開發同種異體CAR-T，或者稱為“現貨(off-the-shelf)”CAR-T、即用型CAR-T。本屆ASH年會上，Allogene的同種異體BMCA CAR-T療法ALLO-715在治療復發/難治性MM的臨床I期試驗中顯示出60%的緩解率，但是與自體BMCA CAR-T療法的緩解率(BMS/bluebird的bb211為82%、強生/傳奇生物的JNJ-4528為97%)相比，仍有不小的差距。

 第三代BCR-ABL激酶抑制劑 

BCR-ABL是人體9號染色體上的癌基因c-ABL和22號染色體的斷點簇集區(BCR)形成的融合基因，使相應的酪氨酸激酶持續激活而引起細胞異常增殖，是治療CML((慢性髓系白血病)的重要靶點。BCR-ABL酪氨酸激酶抑制劑(TKI)至今已歷三代，第一代抑制劑imatinib(伊馬替尼)上市后，發現靶點發生了T315I等十幾種耐藥突變；第二代抑制劑nilotinib(尼羅替尼)、dasatinib(達沙替尼)和bosutinib(博舒替尼)對大多數突變有效，但對T315I突變仍無效；第三代藥物ponatinib(普納替尼)雖然對T315I突變有效，但是有顯著的血管風險，導致該藥在上市后被暫時撤出市場。

在本屆ASH年會上，諾華公司報道了第三代抑制劑asciminib(ABL001)的III期研究ASCEMBL的結果。該研究在對至少2種抑制劑耐藥或不耐受的費城染色體陽性CML慢性期(Ph+CML-CP)患者(n=233)中開展。在治療第24周，asciminib組的主要分子學反應(MMR，指體內白血病細胞經PCR檢測小于0.1%)幾乎是輝瑞的bosutinib(博舒替尼)組的2倍(25.5% vs 13.2%,p=0.029)，而且完全細胞遺傳學反應(CCyR，即骨髓細胞的細胞遺傳學檢測未發現費城染色體)也更高(40.8% vs 24.2%)。安全性方面，asciminib組和博舒替尼組≥3級不良事件的發生率分別為50.6%和60.5%，因不良事件而中止治療的患者比例分別為5.8%和21.1%。

諾華估計，約有10%-15%的患者最終選擇三線治療，但有55%的患者對現有藥物不耐受，失敗率高達75%。后線治療的緩解預期不如初始治療緩解明確，主要分子反應(MMR)對于III期研究ASCEMBL來說是一個比較實際的終點。研究認為MMR是治療獲益的有力指標，尤其是在短期內達到的情況下。

Asciminib特異性靶向BCR-ABL1蛋白肉豆蔻酰口袋(STAMP)，將BCR-ABL1鎖定在非活性構象，而目前已批準的抑制劑都是與激酶的ATP結合位點相結合。Asciminib起到別構抑制劑(allosteric inhibitor)的作用，對天然和突變的BCR-ABL1具有高選擇性，包括T315I突變體(圖表2)。

圖表2. Asciminib與BCR-ABL1蛋白的肉豆蔻酰位點結合(可點擊放大)

來源：N Engl J Med 2019; 381:2315-2326，中康產業資本研究中心

在本屆ASH年會上，中國本土創新藥企亞盛醫藥也口頭報告了第三代BCR-ABL/KIT多激酶抑制劑HQP1351(olverembatinib, 奧瑞巴替尼)治療既往抑制劑耐藥的CML的II期關鍵性研究進展，這是該藥連續第三次入選ASH年會口頭報告。本次報告更集中地報道了存在T315I突變的TKI耐藥患者使用HQP1351后的療效和安全性。

研究入組了23例加速期(CML-AP)患者和41例慢性期(CML-CP)患者，80%的患者都經歷了兩種以上TKI的治療。在針對加速期患者的CC202研究中，中位隨訪時間8.2個月，主要血液學反應(MaHR)為78.3%，其中完全血液學反應(CHR)為60.9%，主要細胞遺傳學反應(MCyR)為75.6%，其中39.1%獲得完全細胞遺傳學反應(CCyR)，26.1%的患者達到MMR。在針對慢性期患者的CC201研究中，中位隨訪時間7.9個月，MCyR為75.6%，其中65.9%獲得CCyR，48.8%的患者達到MMR(圖表3)。數據顯示，HPQ1351在伴有T315I突變的TKI耐藥的CML慢性期和急性期患者中均具有良好的療效，且隨治療時間延長，緩解率和緩解深度會進一步增加。

圖表3. CML慢性期患者(CC201)和急性期患者(CC202)的有效性概況

來源：2020ASH，中康產業資本研究中心

 差異化的BTK抑制劑 

BTK(布魯頓酪氨酸激酶)抑制劑已不新鮮，伊布替尼、阿卡替尼、澤布替尼已先后上市，全球有數以萬計的癌癥患者使用這些藥品，主要用于白血病和某些類型的淋巴瘤。然而，患者通常在用藥一段時間后產生耐藥性，對于像MCL(套細胞淋巴瘤)這樣高度侵襲性的癌癥，在耐藥后患者通常沒有任何藥物選擇。

目前上市的BTK抑制劑都是通過共價鍵與BTK受體不可逆結合，從而阻斷活性。患者最終出現BTK基因突變，最常見的是C481突變，使得這些不可逆抑制劑不能再與變異后的BTK結合。禮來旗下Loxo Oncology研發的LOXO-305與傳統的不可逆抑制劑不同，它與BTK可逆性結合，在C481突變的情況下仍保持活性，同時避開其他BTK抑制劑牽涉的非靶向激酶。該藥可在患者血液中停留足夠長的時間，每日只需服用一次。

本屆ASH年會上，Loxo公司公布了LOXO-305治療慢性淋巴細胞白血病(CLL)和小細胞淋巴瘤(SLL)全球I/II期臨床試驗BRUIN的最新數據。研究入組323例患者，包括170例CLL/SLL患者，其中86%接受過BTK抑制劑、90%接受過抗CD20抗體、82%接受過化療、34%接受過ventoclax(BCL-2抑制劑)、21%接受過PI3K抑制劑、6%接受過CAR-T、2%接受過異基因移植。中位CLL患者接受了3個治療線，與其它BTK抑制劑的試驗相比這是一個重度的預治療人群。在可評估的139例患者中，中位隨訪時間6個月時，總體緩解率(ORR)為63%(88/139)，在隨訪10個月或更長的患者中，ORR提高到86%(25/29)。無論先前BTK抑制劑停藥原因或BTK突變狀態如何，ORR具有一致性。在先前接受過所有類別可用療法的患者中，觀察到相似的ORR(圖表4)。

圖表4. LOXO-305在BRUIN研究中對CLL/SLL的療效(可點擊放大)

來源：2020ASH，中康產業資本研究中心

Loxo公司計劃對BTK預治療的CLL/SLL患者啟動2項全球隨機III期臨床試驗，探索LOXO-305作為單藥療法及組合療法的療效。此外，Loxo還計劃2021年啟動一項全球隨機頭對頭優越性III期研究，在一線治療CLL/SLL上與全球首個BTK抑制劑伊布替尼正面PK。LOXO-305能否成為BTK抑制劑中的me-better，令人期待。

 鐮狀細胞病和地中海貧血的基因療法 

基因療法在本屆ASH年會上大放異彩，Vertex與CrisprTherapeutics合作開發的CTX001已在11月發布了7例患者的良好數據，此次會議上又披露了另外3例患者的良好試驗結果。在接受CTX001治療的患者中，全部7例地中海貧血(TDT)患者均達到了輸血不依賴，全部3例鐮狀細胞病(SCD)患者均無血管閉塞危象。在這兩組患者中，血紅蛋白臨床意義上的增加都在一段時間內得到了維持。

CTX001是一種在研自體CRISPR/Cas9基因編輯療法，通過在體外對患者的造血干細胞進行改造，使紅細胞中產生高水平的胎兒血紅蛋白(HbF, foetal haemoglobin)。HbF是攜帶氧氣的血紅蛋白的一種形式，可以彌補TDT和SCD患者中異常血紅蛋白無法正常攜帶氧氣的功能缺陷。CTX001通過對BCL11A進行基因編輯，上調HbF的表達，從而緩解TDT患者的輸血需求，并減少SCD患者的疼痛和血管閉塞性危象。

針對鐮狀細胞病的臨床I/II期試驗Climb SCD-121(NCT03745287)的主要終點是，從CTX001輸注6個月后開始，HbF(胎兒血紅蛋白)占全部血紅蛋白20%或以上，并持續至少3個月的患者的比例。目前可評估的3例患者在最近一次隨訪中，HbF在全部血紅蛋白中占比31-48%，總血紅蛋白水平為11.5-13.2g/dL(圖表5)。

圖表5. 接受CTX001治療的SCD患者達到并維持了臨床意義的HbF和全部Hb(可點擊放大)

來源：2020ASH，中康產業資本研究中心(HbA成人血紅蛋白，HbS鐮狀血紅蛋白)

CTX001針對地中海貧血的臨床I/II期試驗ClimbThal-111(NCT03655678)入組輸血依賴的患者，包括最嚴重的β0/β0 亞型。試驗的主要終點是從CTX001輸入3個月后開始，輸血減少50%至少持續6個月的患者比例。結果顯示，在接受CTX001治療后2個月，全部患者均不需要再輸血。在隨訪時間1.8-20.5個月范圍內，所有患者均未輸血。在7例至少隨訪3個月的患者中，血紅蛋白的中位水平為11.5g/dL。在試驗中，最嚴重的的患者應答良好，其中2例具有嚴重的β蛋白突變IVS-I-110，另外1例β0/β0患者(圖表6)。

圖表6. 多種基因型地中海貧血患者中持續增長的HbF和全部Hb(可點擊放大)

來源：2020ASH，中康產業資本研究中心

雖然現有初步結果良好，但是Vertex/Crispr仍然需要在更多的患者中驗證CTX001的安全有效性，并進行更長時間的隨訪。針對鐮狀細胞病的試驗Climb SCD-121和針對地中海貧血的試驗Climb Thal-111的最初試驗方案是計劃各招募45例患者。

 結 語 

一如既往，2020ASH年會帶來了全球血液學領域最前沿、最激動人心的進展，細胞療法、基因編輯療法的進展是其中相對較新的領域。除了對新療法、新靶點的勇于探索，對已知領域更佳療法的尋覓也不可忽視。可喜的變化是，除了傳統的成熟醫藥市場，來自中國的聲音(傳奇生物、亞盛醫藥等)愈來愈多。