▍來源/賽柏藍

▍作者/遙望

就雷尼替丁的NDMA雜質(zhì)風波，歐盟于近日發(fā)布了最終決定，暫停銷售使用雷尼替丁

歐盟要求：暫停銷售使用雷尼替丁

據(jù)GMP辦公室消息，近日，歐盟委員會發(fā)布了關(guān)于雷尼替丁暫停銷售的具有法律約束力的最終決定，這一決定適用于歐盟所有成員國——這是一段時間以來歐盟針對雷尼替丁藥物給出的最新處理辦法。

更早之前的4月30日，歐洲藥品管理局EMA發(fā)布文件稱，EMA人藥委員會（CHMP）建議，因為出現(xiàn)低水平的NDMA雜質(zhì)，停用所有歐盟境內(nèi)的雷尼替丁藥品。

那時，EMA還提出了取消雷尼替丁暫停使用的條件，包括要求公司提交更多的數(shù)據(jù)。據(jù)悉，自2018年以來，在大量藥品中檢出了NDMA和類似化合物，EU監(jiān)管機構(gòu)已經(jīng)采取措施尋找這些雜質(zhì)的可能來源，并為生產(chǎn)商設(shè)置了嚴格的新要求。

這次可以被視為NDMA風波的再次升級。繼美國FDA要求所有雷尼替丁產(chǎn)品撤市——此后美國市場上將不再有雷尼替丁之后，歐盟也要求正式暫停銷售使用雷尼替丁藥物。

FDA已要求撤回所有雷尼替丁

今年4月1日，美國FDA在公告中要求，生產(chǎn)商從市場上立即撤回所有處方和OTC雷尼替丁藥品——這是FDA對雷尼替丁藥品中污染物亞硝胺雜質(zhì)（NDMA）持續(xù)調(diào)查后采取的最新措施。

由于此次美國食藥監(jiān)局要求的是全面且立刻的召回，此后，美國市場上將不會有新的或舊的處方或非處方用途的雷尼替丁產(chǎn)品——FDA的這一應(yīng)對措施似乎顯示，雷尼替丁這一大品種可能面臨在美國的退市。

在宣布全部召回雷尼替丁之前——據(jù)賽柏藍梳理FDA官網(wǎng)信息，自2018NDMA事件之后，F(xiàn)DA已經(jīng)公布19起NDMA相關(guān)的召回。

比如今年1月，F(xiàn)DA網(wǎng)站曾發(fā)布三則NDMA相關(guān)的召回通告——涉及藥企有Mylan（邁蘭）制藥、Northwind制藥和Appco制藥，涉及產(chǎn)品包括尼扎替丁膠囊、雷尼替丁片、雷尼替丁膠囊。

雷尼替丁的NDMA風波最早開始于2019年9月。

據(jù)賽柏藍查詢，F(xiàn)DA最早在2019年9月13日發(fā)布聲明，提醒雷尼替丁樣品中發(fā)現(xiàn)NDMA。隨后，加拿大、韓國、印度、意大利的藥品監(jiān)管機構(gòu)也就NDMA雜質(zhì)問題表態(tài)。

據(jù)不完全統(tǒng)計，此前，諾華、GSK、賽諾菲、梯瓦、瑞迪博士等多家藥企已經(jīng)對雷尼替丁進行召回。

NDMA風波

其實，除雷尼替丁外，二甲雙胍、纈沙坦都因N-二甲基亞硝胺（NDMA）陷入過風波。

公開資料顯示，NDMA是N-亞硝基二甲基胺，屬于一種亞硝胺雜質(zhì)——根據(jù)實驗室測試的結(jié)果，NDMA被歸類為可能的人類致癌物，同時NDMA是一種已知的環(huán)境污染物，存在于水和食物（包括肉、奶制品和蔬菜）中。

所有人均會暴露于一定水平的NDMA。FDA和國際科學團體并不認為攝入低水平會導致傷害。NDMA在美國的可接受攝入限度為96ng。

長期暴露于高出可接受水平的基因毒性物質(zhì)如NDMA可能會增加患癌風險，但持續(xù)70年每天服用含有等于或低于可接受水平NDMA的藥品的人并不會增加患癌風險。

在世界衛(wèi)生組織下屬機構(gòu)國際癌癥研究機構(gòu)2017年10月公布的致癌物清單中，將NDMA歸為2A類致癌物質(zhì)。

據(jù)了解，N-亞硝基二甲胺急性中毒可引起肝臟損傷、血小板計數(shù)下降、轉(zhuǎn)氨酶濃度升高，還包括頭痛、發(fā)燒、嘔吐、腹痛、分散性皮下出血、嗜睡、惡心、腹瀉等癥狀。

另外，長期攝入較小劑量的N-亞硝基二甲胺也會顯著提高肝癌風險。

昔日明星大品種

雷尼替丁，又名呋喃硝胺，為強效組胺H2受體拮抗劑，能有效地抑制組胺、五肽胃泌素和氨甲酰膽堿刺激后引起的胃酸分泌，降低胃酸和胃酶活性。

雷尼替丁臨床上可以用于治療十二指腸潰瘍、胃潰瘍、反流性食管炎和其他引起胃酸分泌過多的疾病。

公開資料顯示，雷尼替丁最早是由約翰·布拉德肖所在的Allen &Hanburys有限公司開發(fā)，原研公司是葛蘭素史克，最早于1981年10月在英國上市。

早在1986年，Zantac成為世界上銷售業(yè)績最大的藥物，是第一個銷售超過10億美元的重磅炸彈，同時也是制藥史上第一個累計銷售額達500億美元的藥物。

根據(jù)Evaluate Pharma此前報告，在截至2018年累計銷售收入TOP10藥物中，雷尼替丁以947.2億美元的累計銷售額排名第7位，位列阿托伐他汀、利妥昔單抗、依那西普等明星藥之后。

隨著歐盟和美國，兩個全球范圍內(nèi)的主流醫(yī)藥市場的停止使用，雷尼替丁這個昔日大品種的前路無疑被覆上了暗淡的陰影。

值得注意的是，除向所有雷尼替丁生產(chǎn)商發(fā)出函件要求其從市場上撤回其產(chǎn)品外，F(xiàn)DA還建議服用OTC雷尼替丁的消費者停止服用其持有的所有片劑或液體，并適當處置，不再購買。

FDA方面此前稱，有多種已批準藥物可用于與雷尼替丁相同或類似治療用途，但沒有相同的NDMA風險。

截止目前，F(xiàn)DA檢測尚未在法莫替丁（Pepcid）、西米替丁（Tagamet）、艾司奧美拉唑（Nexium）、蘭索拉唑（Prevacid）和奧美拉唑（Prilosec）中發(fā)現(xiàn)NDMA。

就NDMA雜質(zhì)的控制問題，國內(nèi)也多次予以關(guān)注。

12月9日，中國藥典委發(fā)布《關(guān)于鹽酸雷尼替丁及其制劑國家藥品標準修訂草案的公示》和《關(guān)于枸櫞酸鉍雷尼替丁、枸櫞酸雷尼替丁片、枸櫞酸雷尼替丁膠囊國家藥品標準修訂草案的公示》，提出對雷尼替丁相關(guān)的藥品標準進行修訂，雷尼替丁標準擬增加NDMA雜質(zhì)控制。

國家藥監(jiān)局發(fā)布的《化學藥物中亞硝胺類雜質(zhì)研究技術(shù)指導原則（試行）》要求，申請人應(yīng)切實履行藥品質(zhì)量管理的主體責任，對藥品的安全和質(zhì)量進行全生命周期管理，盡可能的避免亞硝胺類雜質(zhì)的引入，若確不能完全避免的，應(yīng)充分評估藥品中亞硝胺類雜質(zhì)的風險，并將亞硝胺類雜質(zhì)控制在安全限度以下。