這是一種篳路藍縷的開拓，十幾年的奮斗只為研發(fā)原創(chuàng)新藥；這是一種苦心孤詣的探索，所有努力只為喚得春回大地歸，推動中國原創(chuàng)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。他是魯先平博士，深圳微芯生物的創(chuàng)始人，溫文爾雅、彬彬有禮的外表下，是一顆滾燙的心，執(zhí)著于斯，雖九死而未悔。

 

“你問我為什么跋山涉水，不求回報，只因山外有山，永無盡頭”，魯博士的詩作道出了十幾年創(chuàng)業(yè)的艱辛與初衷。作為原創(chuàng)新藥的探路人，微芯的成功在于告訴所有人，在中國可以做原創(chuàng)新藥，一群有夢想的科學(xué)家創(chuàng)業(yè)團隊，為了中國原創(chuàng)藥的夢想去探求1%的商業(yè)轉(zhuǎn)化率，能夠從一片荒蕪走到春暖花開。

 

原創(chuàng)新藥專利門檻高  難以被“抄作業(yè)”

 

談及微芯生物，不得不提其一戰(zhàn)成名的藥品“西達本胺”，西達本胺囊括了多個“第一”，包括首個獲批上市的原創(chuàng)化學(xué)新藥——首個license out的中國原創(chuàng)藥、首個登上《華爾街日報》和CCTV《新聞聯(lián)播》頭條的中國原創(chuàng)藥。

 

一系列光環(huán)圍繞，西達本胺也成為較快納入醫(yī)保的新藥之一。2014年12月，西達本胺獲CFDA批準(zhǔn)用于外周T細胞淋巴瘤治療，填補了我國該治療領(lǐng)域空白。2017年7月被納入國家醫(yī)保，惠及更多患者。

 

魯博士認(rèn)為，對于西達本胺等微芯拳頭產(chǎn)品，因其專利期長，門檻高，其他藥企難以“抄作業(yè)”，這也體現(xiàn)在西達本胺的專利戰(zhàn)略上。

 

截止目前，西達本胺已在全球范圍內(nèi)申請發(fā)明專利60余項，已獲授權(quán)20余項。其中，西達本胺化合物發(fā)明專利起到核心保護作用，西達本胺晶型發(fā)明專利和制劑發(fā)明專利形成了強有力的外圍專利保護壁壘，西達本胺的外周T細胞淋巴瘤適應(yīng)癥發(fā)明專利和乳腺癌適應(yīng)癥發(fā)明專利分別對在中國已經(jīng)獲批用于外周T細胞淋巴瘤和乳腺癌治療的兩項適應(yīng)癥起到精準(zhǔn)保護作用。目前，西達本胺的外周T細胞淋巴瘤適應(yīng)癥發(fā)明專利保護期持續(xù)至2034年，西達本胺的乳腺癌適應(yīng)癥發(fā)明專利保護期持續(xù)至2038年。

 

在適應(yīng)癥拓展方面，2019年11月，西達本胺獲NMPA批準(zhǔn)聯(lián)合芳香化酶抑制劑用于激素受體陽性、人表皮生長因子受體-2陰性、絕經(jīng)后、經(jīng)內(nèi)分泌治療復(fù)發(fā)或進展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。中康CMH數(shù)據(jù)顯示，西達本胺片及授權(quán)收入總和2.07億元（截至2020年三季度結(jié)束）。

 

而在商務(wù)拓展方面，西達本胺單藥及聯(lián)合其他抗腫瘤藥物針對其他血液腫瘤、實體瘤及HIV的臨床研究正在美國、日本、中國及中國臺灣等國家和地區(qū)同步開展。首次確證HDAC抑制劑聯(lián)合其他靶向藥物可有效改善腫瘤耐藥，成為全球首個以實體腫瘤為適應(yīng)癥獲批的表觀遺傳調(diào)控機制類藥物。2020年10月，西達本胺在日本遞交首個適應(yīng)癥（成人T細胞白血病）新藥上市申請并獲受理。

 

魯博士表示，這些藥物都是原創(chuàng)性藥物，有足夠的專利保護期，有很高的市場壁壘，微芯將逐漸開始進入到高成長的軌道。

 

西達本胺這一拳頭產(chǎn)品曾經(jīng)解決了微芯生物的燃眉之急。早期，在2006年，專注于將中國醫(yī)藥產(chǎn)品帶入國際市場的美國滬亞公司，看上了微芯生物的西達本胺，希望得到其海外專利授權(quán)。因為西達本胺尚處于臨床前階段，微芯生物又急需資金紓困，所以專利授權(quán)最終僅以2800萬美元完成交易。

 

但西達本胺的專利授權(quán)，讓微芯生物成為了首個license out的中國原創(chuàng)藥企，向全世界證明了中國醫(yī)藥公司的研發(fā)能力。

 

正是在早期有了西達本胺license out的資金，微芯才熬過了困難的時刻。經(jīng)過近二十年發(fā)展，微芯生物的產(chǎn)品線不斷拓展深化，除了有深圳研發(fā)中心，還有成都研發(fā)中心，治療領(lǐng)域也從過去的腫瘤、代謝性疾病、自身免疫性疾病，擴展增加至中樞神經(jīng)疾病、抗病毒領(lǐng)域等等。

 

從一片荒蕪到開花結(jié)果   微芯生物見證中國醫(yī)藥的改革歷程

 

西達本胺等拳頭產(chǎn)品從研發(fā)到獲批上市也經(jīng)歷了漫長的十幾年時光，在這個過程中，微芯生物見證了創(chuàng)新藥評審、注冊等環(huán)節(jié)的不斷完善。

 

“微芯生物初創(chuàng)的年代，國內(nèi)仍是仿制型占經(jīng)濟主導(dǎo)。”魯博士回憶道，“在國內(nèi)做原創(chuàng)藥并不容易，因為當(dāng)時并沒有相應(yīng)的政策進行銜接。

 

以MAH為例，2006年，微芯生物希望在中國推行MAH制度，并先后協(xié)助政府展開調(diào)研，2016年，MAH制度以試點形式落地。根據(jù)原國家食藥監(jiān)總局發(fā)布的《關(guān)于推進藥品上市許可持有人制度試點工作有關(guān)事項的通知》得知，藥品上市許可持有人與生產(chǎn)企業(yè)得以分離的制度設(shè)計，使研發(fā)機構(gòu)和生產(chǎn)企業(yè)能夠更加專注自身所擅長的領(lǐng)域。

 

2017年，國家食品藥品監(jiān)督管理局出臺鼓勵藥品生產(chǎn)企業(yè)集團整合技術(shù)資源的積極試點政策，同年9月，微芯生物獲批成為全國首家集團整合技術(shù)資源試點政策獲批的藥品上市許可持有人，受托生產(chǎn)企業(yè)為其全資子公司深圳微芯藥業(yè)。這種“集團MAH”的模式，通過對集團內(nèi)部研發(fā)生產(chǎn)部門進行資源整合與分工，進而實現(xiàn)專業(yè)、集約化發(fā)展。

 

魯博士稱，現(xiàn)在包括藥品注冊管理法、醫(yī)保落地、專利法的延伸、降低個人所得稅、增值稅等領(lǐng)域在改善，這都是國家層面在鼓勵創(chuàng)新，重構(gòu)以患者為中心的醫(yī)療保障體系。

 

其中，抗癌用藥的稅收優(yōu)惠政策的推動也離不開創(chuàng)新藥企的積極推動。在2018年的全國“兩會”總理記者會上，李克強總理曾作出“抗癌藥品進口稅率力爭降到零稅率”的承諾，同年開始執(zhí)行進口抗癌藥關(guān)稅為零、增值稅減按3%征收等措施。

 

科學(xué)“帶頭人”十年磨一劍   只為1%的希望

 

原創(chuàng)新藥是基于科學(xué)和規(guī)范臨床研究出來的，缺一不可。經(jīng)歷多年的改革，目前國內(nèi)臨床Ⅰ期試驗還是受創(chuàng)新藥企認(rèn)可，而在關(guān)鍵臨床實驗、臨床方案的設(shè)計方面雖有提升，但跟海外市場仍有欠缺。

 

“即便如此，國內(nèi)在腫瘤、糖尿病等領(lǐng)域新藥的研發(fā)水平不斷提升，在《柳葉刀》、《自然》等權(quán)威學(xué)術(shù)刊物發(fā)表的文章逐漸增多，這也側(cè)面反映我們在這部分領(lǐng)域臨床資源豐富，方案設(shè)計的優(yōu)化。”在談及國內(nèi)臨床研究能力時，魯博士表示重點體現(xiàn)在臨床方案設(shè)計的差異和優(yōu)勢，風(fēng)險控制以及質(zhì)量規(guī)范方面。

 

新藥的研發(fā)是一場持久戰(zhàn)，過程坎坷前路充滿未知數(shù)。在魯博士看來，打贏這場持久戰(zhàn)的核心在于是否具備優(yōu)秀的科學(xué)家團隊。

 

“一個新藥的開發(fā)需要十多年的時間，醫(yī)藥行業(yè)里面新的科學(xué)發(fā)現(xiàn)能轉(zhuǎn)化成產(chǎn)品的幾率只有1%，優(yōu)秀的科學(xué)家才具有洞察能力和遠見，并結(jié)合從基礎(chǔ)到臨床、應(yīng)用等層面不同類型的科學(xué)家團隊，這樣的帶頭人能區(qū)分風(fēng)險及發(fā)展趨勢的預(yù)判。”

 

魯博士認(rèn)為，原創(chuàng)新藥研發(fā)過程存在太多未知數(shù)，以及失敗的風(fēng)險，需要科學(xué)的團隊通過深入研究去發(fā)現(xiàn)科學(xué)風(fēng)險，并且十年如一日地學(xué)習(xí)與潛心研究。

 

這種科學(xué)家精神，跟微芯生物以科學(xué)為導(dǎo)向、以滿足臨床需求為目的價值觀不謀而合。魯博士強調(diào)說，“我們說的原創(chuàng)新藥，一定是在某個領(lǐng)域的治療手段是革命性的，作用機制是最新的。而且這個‘新’不僅是‘中國新’，更要是‘全球新’，這才是原創(chuàng)新藥的核心競爭力。真正的創(chuàng)新在于滿足患者的剛性需求。”

 

然而，能夠做到生物醫(yī)藥領(lǐng)域的“中國新”甚至“全球新”知易行難，不同驅(qū)動力的創(chuàng)新藥企發(fā)展路徑也不盡相同。

 

魯博士認(rèn)為，對部分成本控制能力好，走me-too策略不失為從仿制到創(chuàng)新的商業(yè)模式，“而對燒錢模式為驅(qū)動力的企業(yè)而言，必須拓寬融資渠道甚至是全球范圍的融資，但是國際化的視野是追求原創(chuàng)新藥，所以每個企業(yè)的決策者必須思考這些戰(zhàn)略性問題。”

 

也是因為不同的商業(yè)模式，國內(nèi)創(chuàng)新藥企的發(fā)展出現(xiàn)分化，大致分為以微芯生物為代表的原創(chuàng)新藥，還有是走仿轉(zhuǎn)創(chuàng)道路的藥企。

 

“中國有優(yōu)秀的科學(xué)家、良好的制藥基礎(chǔ)，但模仿取代了創(chuàng)新，只能通過價格競爭謀取非常少的利潤，處于醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈低端，只有探索建立新藥研發(fā)生態(tài)的良性循環(huán)，才能點燃中國醫(yī)藥行業(yè)的創(chuàng)新熱情。”在魯博士看來，目前資金、政策、人才供給等各有利因素推動下生物醫(yī)藥行業(yè)蓬勃發(fā)展。

 

談營銷：科研長跑的“最后一公里”   推廣需要學(xué)術(shù)“基因”

 

原創(chuàng)新藥需要科學(xué)家潛心研究，更需要具備學(xué)術(shù)基礎(chǔ)的營銷團隊落地“最后一公里”。近日，微芯生物與海正藥業(yè)達成戰(zhàn)略合作，將中國大陸地區(qū)內(nèi)的指定授權(quán)區(qū)域的市場推廣權(quán)益獨家許可給海正藥業(yè)，海正藥業(yè)據(jù)此向公司支付合計1億元人民幣的獨家授權(quán)費用。

 

原創(chuàng)藥是需要學(xué)術(shù)推廣，海正團隊具備與創(chuàng)新藥企合作的“基因”。2012年，由海正藥業(yè)、輝瑞聯(lián)合出資設(shè)立瀚輝制藥，2017年，高瓴資本通過旗下平臺HPPC，受讓輝瑞持有的瀚暉制藥全部股權(quán)。

 

魯博士認(rèn)為，研發(fā)是醫(yī)藥創(chuàng)新的驅(qū)動力，但是也需要“最后一公里”的營銷落地，“銷售不能通過簡單的委托代理制來執(zhí)行，而是應(yīng)該結(jié)合學(xué)術(shù)推廣來設(shè)計營銷策略，從而帶來合理的盈利。比如腫瘤產(chǎn)品，如果腫瘤新藥在某方面有一定程度的改善，相對來說其競爭力還是很強的。”

 

而原創(chuàng)新藥不僅需要學(xué)術(shù)推廣，也需要藥企建立自身的營銷團隊。“微芯生物的營銷隊伍并沒有簡單分為市場、醫(yī)學(xué)和學(xué)術(shù)，因為創(chuàng)新藥首先是醫(yī)學(xué)循證去支持營銷策略，并且要綜合考慮不同疾病的發(fā)病、診斷以及治療藥品競爭格局現(xiàn)狀，以及藥品短期的收支財務(wù)把控能力。”

 

學(xué)術(shù)的深入推廣以及營銷團隊的完善，從“零到一”的建設(shè)給微芯生物帶來穩(wěn)步發(fā)展的成效。截至2020年，微芯是1個藥兩個適應(yīng)癥，預(yù)期四年后是3個藥6個適應(yīng)癥，未來幾年營收高增長可期，“從零到一的過程是最困難的，微芯從開始設(shè)立就定位只做原創(chuàng)新藥不做仿制藥，以虧損十年為代價，研發(fā)團隊一心一意腳踏實地做原創(chuàng)藥。”

 

談投資：“適度泡沫是好事，希望資本追求長期回報”

 

最近幾年，得益于中國資本市場對創(chuàng)新企業(yè)的包容性，中國的創(chuàng)新藥市場龐大、資金充足，醫(yī)療政策趨向完善。特別是從去年開始，科創(chuàng)板的施行和港交所18A的成熟，讓創(chuàng)新藥有了更通暢的融資渠道。

 

這也在資本市場上帶來了肉眼可見的退出路徑，以及泡沫的多層次承載方式。科技面、基本面、流動性、資本市場都具備了，泡沫自然洶涌澎湃而來。

 

“有適度的泡沫是好事，沒有泡沫就沒有熱度。”對于當(dāng)下國內(nèi)醫(yī)藥創(chuàng)新領(lǐng)域的投資熱度，魯博士作出如此評價。

 

回顧微芯生物的上市，也是創(chuàng)新藥企借力資本市場發(fā)展的縮影。2017年魯博士曾以微芯生物為例與港交所交流，建議其允許虧損醫(yī)藥企業(yè)上市。同年證監(jiān)會帶隊到微芯生物調(diào)研，當(dāng)場即表示中國資本市場應(yīng)該進一步改革，包容像微芯生物這樣的創(chuàng)新企業(yè)。隨后科創(chuàng)板推出，微芯生物上市迎來破冰，并成為首家過會的科創(chuàng)板企業(yè)。

 

作為原創(chuàng)藥第一個吃螃蟹的人，微芯生物在其發(fā)展過程中，風(fēng)險資本也成為其不可或缺的合作伙伴。

 

以西達本胺為例，西達本胺作為一款罕見病創(chuàng)新藥獲批上市，這在中國的藥政審批歷史上是沒有的。這也讓很多投資方看到在中國做原創(chuàng)新藥是可以成功的，風(fēng)險資本也開始再度關(guān)注原創(chuàng)新藥的公司。

 

雖然，目前各路投資機構(gòu)對創(chuàng)新藥企融資青睞有加，但主要集中pre-IPO及退出機制清晰的項目，相對而言天使輪的投資機構(gòu)還很少。

 

“希望投資者也能關(guān)注企業(yè)對社會的貢獻，而不僅僅追求pre-IPO等短期回報較快的項目。”魯博士認(rèn)為，對于醫(yī)療行業(yè)從業(yè)者來說，研發(fā)出治病救人的好藥是原創(chuàng)藥企發(fā)展的底層邏輯，在這基礎(chǔ)之上我們持續(xù)發(fā)展核心技術(shù)、創(chuàng)造價值、回報股東，保證企業(yè)持續(xù)發(fā)展。

 

談新藥國際化：“‘一帶一路’加強ICH數(shù)據(jù)互認(rèn)”

 

在臨床技術(shù)優(yōu)化、資本驅(qū)動等多因素共同助推下，國內(nèi)原創(chuàng)新藥話語權(quán)日漸提升，中國于2017年加入藥品技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)理事會（ICH），ICH又稱作醫(yī)藥界的WTO。ICH的各成員對一致遵守的標(biāo)準(zhǔn)指南互認(rèn)，免去了很多進出口的再注冊程序，加速藥品創(chuàng)新和上市。而作為醫(yī)藥界的全球技術(shù)標(biāo)桿，ICH集中了國際上有經(jīng)驗的藥品審評和研發(fā)方面的專家，ICH成員的產(chǎn)值占據(jù)世界醫(yī)藥總產(chǎn)值的80％，其研發(fā)費用占據(jù)世界藥物研發(fā)總投入的90％。

 

魯博士認(rèn)為，加入ICH讓中國市場跟海外研發(fā)管理標(biāo)準(zhǔn)的接軌，對中國藥企是好事，在ICH數(shù)據(jù)互認(rèn)的語境下，國家藥監(jiān)局進一步鼓勵境外原研藥上市及中國參與全球同步開發(fā)，這不但有利于制藥外企將更多新藥帶到中國，也利于本土企業(yè)利用審評機構(gòu)對境外數(shù)據(jù)的認(rèn)可，加快國外項目的引進。

 

在加入ICH之前，國內(nèi)的臨床數(shù)據(jù)也不被其他國家認(rèn)可接受。在中國進行原創(chuàng)藥研發(fā)，如果首先在中國上市，再進入其他國家之后并不容易，需要連續(xù)做一期二期三期實驗，成功率并不高。

 

魯博士建言，ICH需要國家層面去推動，并通過“一帶一路”機制讓中國的新藥走向世界。在加入ICH之后，采用國家認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)，產(chǎn)業(yè)水平將進一步提升，在中國批準(zhǔn)上市的原創(chuàng)藥在進入其他國家時，希望通過ICH能夠數(shù)據(jù)互認(rèn)、減少重復(fù)。”